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invention
Fédération de Russie Patent RU2284184

PROCEDE DE TRAITEMENT DU CANCER oesophage et de l'estomac

Nom de l'inventeur: EDZHENI Dzhefferhazen A. (Etats - Unis); Steven E. Benner (US); DAGEN Terry S. (Etats-Unis)
Le nom du titulaire du brevet: Bristol-Myers Squibb Company (Etats - Unis)
Adresse pour la correspondance: 119034, Moscou, Prechistenskiy lane, 14, bâtiment 1, étage 4, "Goulingz International Inc." Yu.V.Dementevoy.
Date de début du brevet: 04.03.2002

L'invention concerne un procédé de traitement du cancer de l'oesophage, le cancer du composé œsophage ou l'estomac ou le cancer gastrique chez l'homme. Le procédé comprend l' administration orale d' une combinaison d'uracile et le tégafur avec une dose de 100-500 mg / m 2 / jour dans un rapport molaire tégafur et l' uracile tégafur 1: 4; L'administration orale de 0,1 à 500 mg / kg / jour d'acide folinique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; l' administration intraveineuse de paclitaxel et le carboplatine à une dose de 10 à 300 mg / m 2 et 100 à 500 mg / m 2, respectivement, et le paclitaxel et le carboplatine sont administrés à 1 jour du cycle de 28 jours, et le tégafur, l' uracile et de l' acide folinique ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable sel - dans les 2-22 jours e. Et les 23-28 e jours du cycle font une pause. Dans ce schéma de traitement est répétée au moins une fois. L'invention propose un traitement efficace du cancer et d'une bonne tolérance en augmentant l'activité du paclitaxel et le carboplatine en combinaison avec les médicaments ci-dessus et d'une chimiothérapie plus douce et l'administration par rapport aux voies connues d'administration.

DESCRIPTION DE L'INVENTION

La présente invention comprend l' administration à un échauffement combinaison tégafur, l' uracile, l' acide folinique, le paclitaxel et le carboplatine dans le traitement des tumeurs.

5-fluorouracile (5-FU) est un agent anti-tumoral connu. La combinaison de 5-fluorouracile et l'acide folinique est connu pour le traitement du cancer colorectal. Tégafur (1- (2-tétrahydrofuryl) -5-fluorouracile) est un promédicament de 5-fluorouracile. In vivo, le 5-fluorouracile est rapidement inactivé par l'enzyme déshydrogénase dihydropyridine (DPD). Uracile inhibe le métabolisme DPD du 5-FU formé à partir tégafur. Ainsi, la co-administration de tégafur, uracile, et aboutit à une action plus prolongée de 5-FU actif par rapport au tégafur seul. Il est connu que la 5-fluorouracile ne peut pas être administré par voie orale.

Le brevet US 4328229 décrit une composition anticancéreuse contenant de la 1- (2-tétrahydrofuryl) -5-fluorouracile ( «tégafur») et uracile. La composition est utilisée pour la fourniture de 5-fluorouracile à une tumeur sensible au 5-fluorouracile, chez les animaux à sang chaud. Cela indique que la composition peut être administrée dans une variété de formes de dosage comprenant une forme posologique orale.

Le brevet US 5534513 décrit une composition antitumorale contenant le tégafur et l'uracile dans un rapport molaire de 1: 4. Il est allégué que la composition anti-tumorale peut être plus actif lorsqu'il est administré de l'acide folinique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Ce brevet indique que la combinaison décrite peut être administrée sous diverses formes de dosage, y compris par voie orale.

Paclitaxel (TAXOL®), diterpène série taxane, est une substance naturelle isolée à partir de l'écorce du Pacifique ifs, Taxus brevifolia. Des études ont montré qu'il possède une activité antitumorale excellente contre des tumeurs in vivo dans un ensemble de modèles animaux, y compris par exemple, les tumeurs du sein et de l'ovaire. Paclitaxel est un agent antimitotique qui se lie principalement aux microtubules. La stabilisation des microtubules par paclitaxel inhibe la réorganisation du réseau de microtubules. Le paclitaxel est généralement administré par injection ou perfusion intraveineuse.

Le carboplatine (PARAPLATIN®) est un agent anti-tumoral connu qui provoque la réticulation de l'ADN devant être associés à des protéines et non protéines. Cet effet est le cycle cellulaire non spécifique. Carboplatine est généralement administré par perfusion intraveineuse ou par injection.

Les demandeurs ont trouvé que le 5-fluorouracile peut augmenter l'activité du paclitaxel et le carboplatine. Toutefois, en raison du fait que le 5-fluorouracile ne peut pas être administré par voie orale, cette combinaison est nécessaire d'introduire de façon moins douce, par exemple par injection intraveineuse, car elle nécessite généralement un personnel médical qualifié.

Il serait hautement souhaitable de fournir un procédé de traitement des tumeurs, notamment des tumeurs de l'oesophage, de l'oesophage et de l'estomac avec les composés de l'estomac, ce qui impliquerait l'administration intraveineuse de paclitaxel et le carboplatine et l'administration orale de 5-fluorouracile à un animal à sang chaud pour le traitement efficace de telles tumeurs.

RESUME DE L'INVENTION

La présente invention concerne un procédé pour le traitement du cancer de l'oesophage ou d'un cancer de l'œsophage zone de couplage, de l'estomac ou du cancer de l'estomac chez l'homme. Le procédé comprend l' administration orale d' une combinaison d'uracile et le tégafur avec une dose de 100-500 mg / m 2 / jour dans un rapport molaire tégafur et l' uracile tégafur 1: 4; par voie orale 0,1 à 500 mg / kg / jour d'acide folinique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; le paclitaxel et le carboplatine par voie intraveineuse à une dose de 10 à 300 mg / m 2 et 100 à 500 mg / m 2, respectivement, et le paclitaxel et le carboplatine sont administrés à 1 jour du cycle de 28 jours, et le tégafur, l' uracile et de l' acide folinique ou d' un sel pharmaceutiquement acceptable de celui - ci - dans les 2-22 jours e, et 23-28 jours du premier cycle est pause.

Si nécessaire, le schéma de traitement est répété au moins une fois.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

La combinaison de l'uracile et le tégafur en quantité suffisante pour convertir le tégafur en 5-fluorouracile (de préférence un rapport molaire d'environ 1: 4). Elle peut être administrée par voie orale. On a constaté que l'administration orale de cette combinaison produit une quantité suffisante de 5-fluorouracile et avec le paclitaxel et le carboplatine est pourvu d'un traitement actif et efficace des tumeurs en particulier celles-ci. sont associés à des tumeurs de l'œsophage dans l'estomac et l'oesophage avec le composé dans l'estomac.

Dans une forme posologique orale de la présente invention, le tégafur, l'uracile et l'acide folinique, de préférence sous la forme de calcium "folinate de calcium," sont dans les mêmes sels forme posologique orale. Dans le cas contraire, et de préférence, le tégafur et l'uracile sont dans une première forme posologique orale, et l'acide folinique, de préférence sous la forme de folinate de calcium est contenu dans la deuxième forme posologique orale. La dose de chaque ingrédient actif administrée par jour est d'environ 0,1 à 100 mg / kg / jour, de préférence d'environ 1 à 30 mg / kg / jour pour le tégafur. Uracile administré à une dose d'environ 1 à 50 mg / kg / jour. dose UFT, à savoir la combinaison de 1: 4 tégafur et l' uracile est d' environ 100 à 500 mg / m / jour sur la base de tégafur, de préférence d'environ 200 à 300 mg / m 2 / jour sur la base de tégafur. l'acide folinique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peuvent être administrés en une quantité d'environ 0,1 à 500 mg / kg / jour, mais de préférence est administré sous forme de folinate de calcium, en une dose fixe d'environ 90 mg / jour. La forme posologique orale (s) peut être administré en une dose unique ou en doses fractionnées, typiquement jusqu'à 3 fois par jour.

Paclitaxel et carboplatine est de préférence administré par voie orale on n'a pas, il est préférable de les saisir par perfusion intraveineuse. En fonction de la surface corporelle de la dose de perfusion de paclitaxel peut aller d'environ 10 à 300 mg / m 2, de préférence d'environ 30 à 200 mg / m 2, et plus préférablement d' environ 100, 135 ou 175 mg / m 2. Avant la perfusion de paclitaxel doit être effectué un prétraitement connu dans l'art. la dose de paclitaxel est administré de préférence par voie intraveineuse en perfusion sur une période d'au moins environ 3 heures, de préférence pendant environ 3 à 24 heures. Le carboplatine dose est administrée de préférence par voie intraveineuse par perfusion, de préférence pendant au moins environ 15 minutes. La perfusion de dose de carboplatine peut être environ 100-500 mg / m 2, de préférence d' environ 300 à 360 mg / m 2. Et perfusion peut calculer la formule de dose de carboplatine Calvert comme AUC, d'environ 4-6 mg / ml * min.

L'homme du métier peut déterminer la dose au-dessus de l'UFT, l'acide folinique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le paclitaxel, basée par exemple sur la surface du corps, et / ou en tenant compte de la toxicité du carboplatine et de la formule de Calvert, comme décrit ci-dessous. Selon la présente invention, la combinaison de tégafur et l'uracile (par exemple, l'UFT) fournit une quantité suffisante de 5-fluorouracile, en combinaison avec le paclitaxel et le carboplatine pour obtenir un traitement efficace des tumeurs, notamment des tumeurs de l'oesophage, de l'oesophage et de l'estomac composés gastrique procédé ménageant.

Selon un mode de réalisation préféré, l'invention concerne un procédé de traitement du cancer, des tumeurs cancéreuses, en particulier chez un mammifère à sang chaud, qui comprend l'administration d'agents actifs selon le schéma, typiquement basé sur un cycle de 28 jours. Par exemple, le paclitaxel à une dose d'environ 100, 135 ou 175 mg / m 2, de préférence d' environ 175 mg / m 2, et de carboplatine à une dose d'environ 300-360 mg / m 2, ou à une dose correspondant à la valeur souhaitée de la surface sous la courbe de concentration (AUC) égale à 4,6 mg / ml min, de préférence d'environ 6 mg / ml min, tel que déterminé par la formule de Calvert, chacun peut être administré le 1er jour d'un cycle de 28 jours, et l'UFT, à une dose d'environ 200, 250 ou 300 mg / m 2 / jour sur la base de tégafur et du folinate de calcium à une dose d'environ 90 mg / jour peut être administrée quotidiennement pendant 2 ème - 22 ème jour, alors que les agents actifs ne sont pas administrés au jour 23-28. Si nécessaire, un cycle de 28 jours est répété. La dose de carboplatine est calculée avant chaque cycle de traitement formule Calvert:

Carboplatine en mg (dose totale) = (AUC souhaitée) x (GFR + 25)

AUC requise est d'environ 4-6 mg / ml * min. Le taux de filtration glomérulaire (DFG en ml / min) est évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (Cr. Cl.) Du patient, qui dépend de l'âge du patient (années), le poids (en kg) et la teneur en créatinine dans le sérum (mg / dl) selon la formule suivante Krokrofta-Gault:

Les formes galéniques peuvent être préparées, par exemple, en utilisant des véhicules solides ou liquides conventionnels ou des diluants et des additifs pharmaceutiques, et en fonction du mode d'administration (par exemple, des excipients, des liants, des conservateurs, des stabilisants, des arômes, etc.) par des procédés connus dans l'art Pharmacie.

Les formes posologiques pour administration orale comprennent des comprimés, des poudres, des granules, etc. Des excipients et des additifs qui peuvent être utilisés comprennent, mais sans s'y limiter, le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, le glucose, l'urée, l'amidon, le calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, l'acide salicylique, la méthylcellulose, le glycérol, l'alginate de sodium, la gomme, etc. On peut utiliser des liants classiques, tels que des solutions de glucose, des solutions d'amidon, des solutions de gélatine, etc. Des agents de délitement comprennent, mais sans s'y limiter, l'amidon sec, l'alginate de sodium, poudre d'agar, le carbonate de calcium, etc. Sorbants peuvent inclure, sans toutefois s'y limiter, l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, etc. Les lubrifiants comprennent, mais sans s'y limiter, le talc purifié, les sels d'acide stéarique, poudre d'acide borique, le polyethylene glycol, etc.

Les formes posologiques pour l'administration parentérale telles que sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, ou par injection dans le sternum ou par perfusion, comprennent des solutions ou des suspensions injectables qui peuvent contenir, par exemple, des diluants ou solvants acceptables, tels que le mannitol, le 1,3-butanediol, l'eau, la solution de Ringer, une solution isotonique de chlorure de sodium, ou d'autres agents appropriés de dispersion ou de mouillage et des agents de suspension, y compris les mono- ou diglycérides synthétiques, et des acides gras, y compris l'acide oléique.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne sont pas destinés à être limitatifs de celle-ci.

exemple 1
Cette étude évalue la toxicité de l'UFT limitant la dose in vivo (tégafur et l'uracile dans un rapport molaire de 1: 4), plus folinate de calcium lors de la prise 3 fois par jour pendant 21 jours et en combinaison avec le TAXOL® (dose unique, perfusé pendant 3 heures dans le 1er jour du cycle) et ® (dose unique PARAPLATIN, infusé pendant 1 heure dans un cycle de 1 jour) chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage, de l'estomac, ou la zone commune de l'œsophage à l'estomac et permet de définir la dose recommandée à utiliser lors de la phase II de l'étude.

Un standard en phase I a été réalisée avec des doses croissantes de UFT avec une dose fixe de folinate de calcium (leucovorine), égale à 90 mg / jour, TAXOL® à dose fixe, égale à 175 mg / m 2 administrée par perfusion pendant 3 heures le jour 1, et la dose PARAPLATIN®, la surface sous la courbe correspondant valeur requise (AUC) d'environ 6 mg / ml * min calculés à partir de la formule de Calvert administrée par perfusion pendant 1 heure. La dose initiale de UFT était de 200 mg / m 2 / jour sur la base de tegafur, a été administré à la leucovorine 90 mg / jour, et les deux agents dose a été divisé en 3 doses et administrée pendant 21 jours à partir de Jour 2, puis suivie d'une pause de 6 jours.

UFT dose a été augmentée de 3-6 groupes de patients. Dose leucovorine régime et est resté inchangé. L'augmentation de la dose de l'UFT a été effectuée jusqu'à ce que 1 des 3 premiers patients ou 2 de 6 patients ne commencent à se sentir la toxicité (toxicité dose maximale admissible de limitation). Immédiatement après la dose réduite, la dose maximale tolérée (DMT), recommandée pour l'expérience de la phase II.

Des groupes d'au moins 3 patients ont été administrés après une dose de UFT: 200 (DL200), 250 (DL250), ou 300 (DL300) mg / m 2 / jour basé sur tégafur.

Les critères d'étude comprennent, mais ne sont pas limités à, histologiquement ou cytologiquement métastatique confirmé ou carcinome localement épidermoïde résécable ou adénocarcinome de l'œsophage, ou une connexion zone gosier avec l'estomac, ou adénocarcinome gastrique, la radiothérapie dans le même temps n'a pas été pas reçu de chimiothérapie pour les tumeurs metoznyh statut ECOG 0- 2, a été observée dans les métastases cérébrales et des troubles hématologiques connexes, fonctions hépatiques et rénales.

Le traitement a été effectué pendant 4 semaines tant qu'il n'y ont pas été observées progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. TAXOL® a été perfusé pendant 3 heures, puis on PARAPLATIN®, par voie intraveineuse à une dose correspondant à la zone de surface sous la courbe (AUC), environ 6 mg / ml * min telle que déterminée par la formule de Calvert au jour 1 de chaque cycle. Ensuite, administré par voie orale UFT et leucovorine dans le 2-22-ème jour de chaque cycle, suivie d'une pause de 6 jours. La dose initiale de UFT était de 200 mg / m 2 / jour sur la base de tegafur, a été administré quotidiennement en trois portions. dose de leucovorine a été fixée à 90 mg / jour, en prenant ses trois parties simultanément avec UFT intervalles de 8 heures. Les cycles de traitement ont été répétées tous les 28 jours.

On a calculé la dose PARAPLATIN® avant chaque cycle de traitement pour chaque patient en utilisant la procédure suivante. Calvert formule a été utilisée:

PARAPLATIN® en mg = (requis AUC) × (GFR + 25)

AUC quantité requise est d'environ 6 mg / ml * min. La valeur de la vitesse de filtration de glomerumernogo (GFR en ml / min) ont été estimés par la mesure de la clairance de la créatinine (Cr. Cl.) du patient, qui est déterminée sur la base de l'âge (années), le poids en kilogrammes, et de la créatinine sérique en mg / dL chez un patient par la formule Krokrofta -Gaulta:

Une fois que tous les patients ont subi avec succès un cycle de traitement, la dose de UFT a été augmentée. L'étude a continué à chaque niveau progressif, il n'a pas encore atteint la dose maximale tolérée (MTD). MDT est défini comme étant le taux de dose auquel 1/3 ou plus de 6/2 des patients estimaient toxicité dose-limitante (DLT) au cours du premier cycle de traitement.

DLT a été déterminé comme suit:

La toxicité hématologique:

  • Neutropénie de grade 3/4 compliqué en accompagnant la fièvre, ou
  • Thrombopénies de grade 3/4 compliquée par une hémorragie ou nécessitant une transfusion de plaquettes, ou
  • thrombocytopénie 4 degrés.

Toxicité non hématologique:

  • nausées plus de 3 degrés, des vomissements, la diarrhée, malgré une intervention médicale, ou
  • un autre type de toxicité hématologique plus de grade 3 ou
  • incapacité à recevoir 75% de la dose prévue UFT / ou de la leucovorine
  • retarder début du prochain cycle, de plus de 2 semaines.

Les patients ont été inclus dans le protocole si elles répondent aux critères suivants:

  • histologiquement ou cytologiquement confirmé carcinome métastatique ou inopérable localement spinocellulaire ou adénocarcinome de l'œsophage, ou une connexion zone gosier avec l'estomac, ou adénocarcinome gastrique;
  • mesurable (> 1,5 cm dans les deux dimensions) ou d'une maladie sensible ( 1,5 cm dans au moins une dimension);
  • caractérisé par hématologique adéquate, la fonction rénale et hépatique;
  • âge> 18 ans;
  • Ils ne sont pas soumis à une quelconque de la chimiothérapie, ou immunothérapie, y compris auxiliaire et une partie nevspomogatelnuyu du traitement;
  • Status ECOG 0-2 (sur une échelle Zubroda), l'espérance de vie> 3 mois;
  • consentement écrit.

Les patients ont été exclus si elles avaient une occlusion intestinale ou observé une condition qui empêche l'absorption de UFT et / ou leucovorine, ou étaient auparavant des séances de radiothérapie, aussi longtemps qu'ils ne sont pas associés à un traitement palliatif ou adjuvant de métastatique ou adénocarcinome maligne localisée ou épidermoïde champ de cancer de l'œsophage connexion de l'oesophage avec l'estomac ou de l'estomac.

16 patients ont participé à la phase I l'expérience. Dose de toxicité n'a été observée au cours du cycle 1 chez deux patients. À DL200, un patient a grade 3 nausées et des vomissements, conduisant à une perte de 32% des doses de UFT, lorsque DL300, une qualité d'expérience du patient 3 myalgie. DL300 considérée comme dose tolérée, et il a reçu 9 patients. Au cours du cycle 2, les effets indésirables associés à une DLT, a été observée chez un patient présentant de la fièvre neytropeniynoy correspondant à plus de 14 jours de retard dans le rétablissement des plaquettes, un patient avec le grade 3 de la fatigue, et un patient avec le grade 3 vomissements. Dans tous les cycles, d'autres symptômes indésirables Grade 3 comprennent la fièvre, la neutropénie, la neuropathie, la thrombose veineuse profonde, des frissons, des vomissements, la constipation et la fatigue. Les réponses cliniques comprenaient: des réponses partielles observées chez 6 patients chez lesquels il y avait une diminution de la tumeur est habituellement d'au moins 50%; stabilisation de la maladie a été observée chez 4 patients où il n'y a pas de modification de la maladie (par exemple, la réduction de la taille des tumeurs de moins de 50%, soit une augmentation de la taille des tumeurs de moins de 25%). La progression de la maladie a été observée chez 5 patients. Dans ce groupe, il y avait des nouvelles, des lésions auparavant non identifiés ou efflux pleural malin est survenue ou ascite et / ou au moins une augmentation de 25% de la quantité d'une ou plusieurs lésions visibles. Le schéma de traitement décrit ci-dessus a été généralement bien toléré et a démontré une activité anti-tumorale à tous les niveaux de dose. Un patient a été incapable de déterminer la réponse.

REVENDICATIONS

  1. Procédé pour le traitement du cancer de l' oesophage ou d'un champ de cancer de l' œsophage composé de l' estomac ou le cancer de l' estomac chez un humain comprenant l' administration orale d' une combinaison de l' uracile et le tégafur, le tégafur à une dose de 100-500 mg / m 2 / jour dans un rapport molaire tégafur et l' uracile 1: 4; par voie orale 0,1 à 500 mg / kg / jour d'acide folinique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; le paclitaxel et le carboplatine par voie intraveineuse à une dose de 10 à 300 mg / m 2 et 100 à 500 mg / m 2, respectivement, et le paclitaxel et le carboplatine sont administrés à 1 jour du cycle de 28 jours, et le tégafur, l' uracile et de l' acide folinique ou d' un sel pharmaceutiquement acceptable de celui - ci - dans les 2-22 jours e, et 23-28 jours du premier cycle est pause.

  2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le calendrier de traitement est répété au moins une fois.

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Date de publication 27.11.2006gg