ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2286817

СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ТРАХЕИ И/ИЛИ БРОНХОВ

Имя изобретателя: Гельфонд Марк Львович (RU); Арсеньев Андрей Иванович (RU); Барчук Алексей Степанович (RU); Щербаков Александр Михайлович (RU); Канаев Сергей Васильевич (RU); Шулепов Александр Вениаминович (RU) 
Имя патентообладателя: ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ
Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ
Дата начала действия патента: 2004.07.06 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении онкологических заболеваний, а именно местно-распространенных злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов. Проводят аргоноплазменную реканализацию просвета трахеи и/или бронхов при мощности 60-90 Вт с последующим проведением брахитерапии при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника. Обеспечивают движение аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см и подведение дозы от 14 до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр. Осуществляют дистанционную лучевую терапию в режиме 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД доз 45-55 Гр. Дополнительно, до начала лучевой терапии, проводят фотодинамическую терапию с препаратом «фотодитазин» 0,8-1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм и суммарной дозой энергии 400 Дж. Способ позволяет добиться уменьшения опухолевой массы, восстановить проходимость дыхательных путей, уменьшить интоксикацию и болевой синдром.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний, а именно злокачественных опухолей трахеи и центральных бронхов.

Злокачественные новообразования остаются острейшей медико-социальной проблемой. Онкологическая заболеваемость неуклонно растет. В России контингент больных со злокачественными новообразованиями составляет более 2 млн человек, т.е. 1,5% населения страны. Эксперты ВОЗ считают, что тенденция к росту онкологической заболеваемости во всем мире будет сохраняться, причем до 90% пациентов некоторых локализаций опухолевых процессов будут инкурабельными. Из них 70% нуждается в паллиативной помощи и, как правило, не получает ее (Кудрявцев Д.В. и соавт. Суперфракционирование в лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого // Российский онкологический журнал. - 2003. - №2. - С.10-14; Поддубный Б.К., Давыдов М.И. и соавт. Бронхоскопия в паллиативном лечении больных раком легкого // Вестник РОНЦ. - 2003. - №1. - С.33-36).

Рак легкого занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в России регистрируется более 63000 случаев РЛ, а погибает от него 60000 человек. В Санкт-Петербурге и сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости. Таким образом, статистические данные свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологическим заболеванием (McDuffie H.H., Klaassen D.J., Dosman J.A. Female-Male differences in patients with primary lung cancer // Cancer 1987; 59: 1825-1830; Martini N., Bains M., Burt M. et al. Incidence of local recurrence and second primary tumours in resected stage I lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. - Vol.109. - P.120-129; Landis S.H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer Statistics, 1999 // CA Cancer J Clin 1999; 49:8-31).

В последние годы в медицине произошло осознание того факта, что функциональные параметры (в широком смысле этого понятия) являются важнейшими для оценки эффективности лечебных методик и прогнозирования исхода заболевания. Среди этих среди этих параметров особое место занимает качество жизни. Этот термин, недавно родившийся в западной философии, уже занял значительное место в социологии и медицине (Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, - С.13-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 г. - СПб., 1999. - 219 с.; Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Паллиативная помощь - одно из приорететных направлений отечественной онкологии // III Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Паллиативная медицина и реабилитация, 2000, №1-2, - С.6).

Тяжесть состояния неоперабельных онкологических больных и соответственно низкое качество жизни часто обусловлены нарушением проходимости центральных бронхов и трахеи, и тогда встает вопрос о необходимости их реканализации для увеличения дыхательной поверхности, ликвидации явлений обтурационной пневмонии и получения возможности проведения противоопухолевого лечения, предотвращающего или замедляющего возникновение рецидива. Актуальным является и упреждающее воздействие на опухоль, предотвращающее обтурацию бронхов (Новиков Г.А., Старинский В.В. и соавт. Перспективы развития в России паллиативной помощи онкологическим больным// Актуальные вопросы онкологии: матер, межд. симпоз., 1996, СПб., 14-17 мая 1996 г., с.215-216; Асахин С.М., Золотков А.Г., и соавт. Лучевые реакции и осложнения при паллиативной лучевой терапии больных раком легкого // IV Конференция «Паллиативная помощь в онкологии», апрель, 1999, Анталия, Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 1999, с.35; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва. - 2000. - 599 с.). Результаты применения у этой группы больных химиолучевой терапии остаются неудовлетворительными. Попытки улучшить непосредственные результаты лечения с помощью совершенствования вариантов дистанционного радиационного воздействия оказались малоэффективными, так как увеличение дозной нагрузки ограничено толерантностью окружающих здоровых тканей и органов. В этих условиях становятся очевидными преимущества внутриполостного (контактного) облучения, обеспечивающего значительно большую очаговую дозу в опухоли, чем в смежных тканях. С внедрением в клиническую практику современных аппаратов для брахитерапии с шагающим источником излучения связываются определенные надежды на повышение эффективности паллиативного лечения. Контингент больных, который может быть подвергнут внутриполостной лучевой терапии, ограничен, что объясняется обтурацией, или резким сужением просвета центральных бронхов, или трахеи, делающим невозможным доставку аппликатора с радиоактивным источником к опухоли (Трахтенберг А.Х. Рак легкого. - М.: Медицина. - 1987. - 304 с.; Сох J.D., Byhardt R.W., Komaki R. The Role of Radiotherapy in Squamous, Large Cell and Adenocarcinoma of the lung // Seminars Oncol. - 1983 - Vol.1. - P.81-94; Sorensen J.B. Prognosis and prognostic factors in adenocarcinoma of the lung. // Dan. Med. Bull. - 1992. - Vol.5. - P.453-463; Feldman E.R., Eagan R.T., Schaid DJ. Metastatic bronchioloalveolar carcinoma and metastatic adenocarcinoma of the lung: comparison of clinical manifestations, chemotherapeutic responses, and prognosis. // Mayo Clinic. Proc. - 1992. - Vol.67. - P.27-32). Анализ литературных данных показал новизну «Способа лечения местно-распространенных злокачественных опухолей центральных бронхов и/или трахеи».

Наиболее близкими к предлагаемому способу являются предложенные ранее способы сочетания лазерной реканализации просвета воздухоносных путей с фотодинамической терапией (Соколов В.В., Филоненко Е.В., Сухин Д.Г. Пролонгированная фотодинамическая терапия инкурабельных онкологических больных // V Конференция «Паллиативная помощь в онкологии», апрель, 2001, Бодрум, Паллиативная медицина и реабилитация, №2-3, 2001, - С.25; Странадко Е.Ф., Филькова Е.М., Мешков В.М. Новый вариант фотодинамической терапии местнораспространенных злокачественных новообразований // Новые технологии в клинической практике: Сборник научных трудов по материалам научно-практической конференции к 85-летию Центральной клинической больницы им. Н.А.Семашко, Москва, 1999. - М., 1999. - С.70-72; Запорожан В.Н., Грубник В.В., Поддубный Б.К. Лазеры в эндоскопии. Одесса: Медицинский государственный университет, 1997. - 220 с.). К преимуществам этих методик добавляются эффекты аргоноплазменной электрокоагуляции, брахитерапии и дистанционной лучевой терапии, а и особенности фармакодинамики нового эффективного фотосенсибилизатора «фотодитазин», используемого при проведении фотодинамической терапии, позволяющие добиться максимальной циторедукции и оптимального восстановления просвета трахеи и/или бронхов до начала лучевой терапии.

Техническим результатом способа является1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция), 2) восстановление проходимости дыхательных путей, 3) уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Это достигается за счет проведения аргоноплазменной реканализации трахеи и/или бронхов (аппарат ERBE АРС-300, регистрационный номер 98/1735 от 28.12.98. Сертификат №4418755) с последующей фотодинамической терапией, а затем проведением брахитерапии и дистанционной лучевой терапии.

В клинике НИИ онкологии имени проф. Н.Н.Петрова использовался функциональный комплекс, состоящий из блока контроля и управления аргонопитанием, высокочастотного генератора и гибких зондов-электродов. В функциональном комплексе имелось программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия. Аргоноплазменная коагуляция - метод монополярной высокочастотной электрохирургии, в котором энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактным способом посредством ионизированного аргона. Аргоноплазменная дуга образуется между электродом и участком ткани, имеющим наименьшее сопротивление. Возникающее обезвоживание (десикация) коагулированной ткани увеличивает ее сопротивление, что приводит к перемещению аргоновой дуги на участок ткани с меньшим сопротивлением, обеспечивая гомогенность зоны коагуляции и контролируемость глубины воздействия. Глубина коагуляции в зависимости от мощности и продолжительности аппликации электрода не превышает 3 мм, снижая риск перфорации. Обычно коагуляция проводилась при мощности 60-90 Вт (в среднем 70 Вт) при расходе аргона 2,0-2,4 л/мин (в среднем 2,2 л/мин). Одним из преимуществ метода является коагуляция в бескислородной среде, позволяющая воздействовать на ткань без существенного ее обугливания (карбонизации).

Для проведения фотодинамической терапии использовался фотосенсибилизатор «фотодитазин» (регистрационный №249188) на основе водорастворимой формы хлорина Е6, обладающий рядом биологических, физико-химических и энергетических характеристик, выгодно отличающих его от ранее используемых в клинике фотосенсибилизаторов, таких как: 1) мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра (662 нм); 2) стремительная фармакодинамика (время накопления в опухоли - 2 часа, время полного выведения из организма - 24-36 часов); 3) высокая амфифильность (коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью 10:1-15:1); 4) низкая темновая фототоксичность, обеспечивающая удобство применения в клинических и амбулаторных условиях; 5) высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглетного кислорода (75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением; 6) высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера лежит в области их оптической прозрачности; 7) большая терапевтическая широта препарата; 8) низкая аллергенность. Облучение производили полупроводниковьм лазером «Аткус-2» (регистрационный № 29/05010104/5958-04 МЗ РФ от 26.01.04; сертификат соответствия РОС РУ.ИМ 15.В.00404) с плотностью мощности 300 мВт/см²; суммарная мощность облучения - 400 Дж. Доза препарата составляла от 0,8 до 1,5 мг/кг веса. Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата. Кроме ношения солнцезащитных очков в течение суток никаких других защитных мероприятий не потребовалось. Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывало распространенного фототоксического эндотрахеобронхита. Гиперемия слизистой отмечалась на довольно ограниченном участке, прилежащем к «зоне засветки». Ни в одном случае не отмечено кумуляции эффекта.

Внутрипросветная брахитерапия выполнялась на аппарате Микроселектрон HDR (Nucleotron) с источником иридия-192, высокой мощности дозы излучения с активностью 5-10 кюри. Движение источника осуществлялось с шагом 5 мм. Длина траектории движения источника от 5 до 20 см, глубина референтной изодозы 10 мм от источника. Для эндокюритерапии использовался стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией через инструментальный канал фибробронхоскопа так, чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль или стенку бронха и трахеи выше и ниже опухоли от 1 до 3 см. При проведении облучения были реализованы принципы конформной радиотерапии, целью которой является подведение максимально возможной дозы излучения к опухоли и уменьшение дозной нагрузки в области смежных органов и тканей, что позволяет снизить частоту лучевых повреждений при лечении первичного новообразования. Дистанционная лучевая терапия производилась на аппарате ЛУЭВ-15М1 до СОД 45-55 Гр.

В исследование включены данные о 15 пациентах, которым с апреля 2001 г. по июнь 2003 г. в нашей клинике произведено в общей сложности 23 сеанса аргоноплазменной электрокоагуляции с последующим проведением брахитерапии и дистанционной лучевой терапии. У 7 больных было поражение опухолью одного из долевых бронхов с переходом на главный, у 4 - поражение главного бронхов с переходом на трахею и у 4 поражение одного из долевых бронхов. Морфологическая структура опухолей была такова: у 9 больных установлен плоскоклеточный рак, у 6 - аденокарциномы.

Полной реканализации удалось достичь у 10 (66,7%) больных и частичной у 5 (33,3%) - при значительном перибронхиальном, или перитрахеальном компонентах. У всех пациентов вмешательство производилось с паллиативной целью. Сразу после проведения реканализации больные отмечали субъективное улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными - физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными.

Брахитерапия как 2-й этап лечения проводилась в срок от 1 до 3 недель после реканализации. Это время было необходимо для стихания процессов реактивного воспаления, отхождения струпа и отторжения некротизированных частей опухоли. Подводилась доза от 14 до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр.

Дистанционная лучевая терапия, как 3-й этап лечения проводилась сразу после брахитерапии в режиме 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД 45-50

Из 15 пролеченных больных в срок до 12 месяцев необходимости в повторной аргоноплазменной реканализации не возникло ни у одного больного, а в срок 12 до 18 месяцев - у 4 пациентов. От генерализации процесса к настоящему времени умерло 6 пациентов. На диспансерном наблюдении продолжают оставаться 9 больных.

Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что во всех случаях полностью (66,7%), или частично (33,3%) восстановлена проходимость бронхов и трахеи, отмечено улучшение функции внешнего дыхания, уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Средняя длительность безрецидивного периода при полной клинической ремиссии составило 28 месяцев (12-33 мес), а при частичной ремиссии - 15 месяцев (от 8 до 23 мес), тогда как при лазерной реканализации длительность безрецидивного периода в среднем составляет 11 месяцев, при стандартной высокочастотной электрокоагуляции - 9 месяцев, а при химиолучевой терапии - 7 месяцев.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1
Больной П.М.В., 39 лет. Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39-40°С; одышку при умеренной физической нагрузке, слабость, кашель с гнойной мокротой. Клинический диагноз: рак правого верхнедолевого бронха с переходом на главный и трахею. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - плоскоклеточный рак. Операция 12.03.2001 г. аргоноплазменная коагуляция опухоли, достигнута частичная реканализация. Длительность операции - 25 минут. 22 и 29.03.2001 г. - два сеанса фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см ²). 12 и 29.04.2001 г. брахитерапия до СОД 14 Гр. Дистанционная лучевая терапия 07.05.2001 г. - 03.06.2001 г. до СОД 48 Гр. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении ремиссия 17 месяцев.

Пример 2
Больной Г.Ш.П., 72 года. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке, слабость, повышение температуры до 38-39°С, кровохарканье. Клинический диагноз: Рак правого нижнедолевого бронха с переходом на верхнедолевой и главный. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - высокодифференцированная аденокарцинома. Операция 22.02.2002 г. аргоноплазменная коагуляция опухоли, достигнута частичная реканализация. Длительность операции 10 минут. 17.03.2002 г. - сеанс фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см²). 13.04-20.05.2002 г. брахитерапия до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 25.05.2002 г. - 10.07.2002 г. до СОД 45 Гр. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении частичная ремиссия 9 месяцев (по настоящее время).

Пример 3
Больной Д.С.Л., 58 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке, слабость, повышение температуры до 38°С, кровохарканье. Клинический диагноз: Рак левого главного бронха с метастазами в лимфоузлы средостения. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - аденокарцинома. Операция 28.06.2003 г. аргоноплазменная коагуляции опухоли, достигнута полная реканализация. Длительность операции - 35 минут. 15.07.2003 г. - два сеанса фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,0 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см²). 07-30.07.2003 г. брахитерапия до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 12.08.2003 г. - 17.09.2003 г. до СОД 50 Гр. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении полная ремиссия 12 месяцев.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ комбинированного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов, включающий проведение аргоноплазменной реканализации просвета трахеи и/или бронхов, при мощности 60-90 Вт с последующим проведением брахитерапии при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника; с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см и подведением дозы от 14 Гр до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр; и дистанционной лучевой терапии в режиме 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД доз 45-55 Гр, отличающийся тем, что дополнительно, до начала лучевой терапии проводят фотодинамическую терапию с препаратом «фотодитазин» 0,8-1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм и суммарной дозой энергии 400 Дж.

Версия для печати
Дата публикации 06.01.2007гг

---

---