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Fédération de Russie Patent RU2191031

MÉTHODE DE TRAITEMENT glubokonedonoshennyh pneumonie chez les enfants subissant une ventilation mécanique

MÉTHODE DE TRAITEMENT glubokonedonoshennyh pneumonie chez les enfants subissant une ventilation mécanique

Nom de l'inventeur:. Dementieva GM; Kushnarev MV. Koval GS. Ryumin II
Le nom du titulaire du brevet: Institut de recherche de Moscou de pédiatrie et de chirurgie pédiatrique
Adresse de correspondance: 127412, Moscou, ul. Taldomskaya, 2, Institut de recherche de Moscou de pédiatrie et de chirurgie pédiatrique
Date de début du brevet: 10.01.2001

L'invention concerne la médecine, notamment de la pédiatrie, néonatalogie à savoir, il peut être utilisé pour le traitement de la pneumonie chez les nourrissons très prématurés qui sont sous ventilation mécanique. Entrez les antibiotiques à large spectre et l'immunoglobuline intraveineuse - pentaglobine qui alternaient tous les jours avec l'administration intraveineuse de plasma frais congelé. Cette méthode peut augmenter de manière significative l'efficacité du traitement de la pneumonie dans la catégorie déclarée des enfants.

DESCRIPTION DE L'INVENTION

L'invention concerne la médecine, en particulier aux pédiatrie et néonatologie.

L'étude est basée sur l'idée que le traitement complexe pour la pneumonie chez les nouveau-nés très prématurés, qui comprend des antibiotiques et l'immunothérapie.

Il existe des moyens pour traiter la pneumonie chez les nourrissons très prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire et d'être sur la ventilation mécanique (ALV), y compris la nomination d'antibiotiques à large spectre (céfotaxime, ceftazidime, amikacine, tobramycine, NETROMYCIN, etc.) en combinaison avec de l'immunoglobuline intraveineuse - Octagam, Sandoglobulin, Intraglobin, pentaglobine [Bonanno Conti M. Immunoglobuline intravenose dans neonati un rischio settico. Efficacia comparative di preparazioni 7Se5S // Minerva Pediatr. 1990 - Vol. 42, Nl-2. - P. 15-18; Jenson HB, Pollock BH Le rôle de immunoglobulm intraveineuse pour la prévention et le traitement de la septicémie néonatale // Semin. Périnatal. - 1998. - Vol.22, N1. - P.50-63; Chen JY immunoglobuline intraveineuse dans le traitement de son terme et prematu N11. - P. 839-844].

Par analogie une méthode de traitement de la pneumonie sévère chez les nourrissons prématurés, qui fournit antibiotique à large spectre du groupe des céphalosporines et aminoglycosides en combinaison avec intraveineuse Pentaglobin à 5 ml pour 1 kg de poids corporel une fois par jour pendant au moins 3 jours consécutifs [Hellwege N. N. et al.// J. de néonatologie. - Vol.4. - P. 44].

L'inconvénient de cette méthode est que les médicaments sont l'immunoglobuline intraveineuse peut réduire-za forte augmentation index immunorégulateur CD4 / CD8 dans le nombre de T-suppresseur (CD8), provoquer une baisse significative de l'activité proliférative des lymphocytes et monocytes index HCT [Aukrust P., Meuller F. et al . La modulation de l'activité des lymphocytes et des monocytes après une administration intraveineuse immunoglobulm in vivo // Cliv. Exp.ImmunoL - 1997. - Vol. 107, Nl. - P.50-56], inhibe de manière significative l'activité des cellules naturelles - tueur [Ruiz JE, Kwak JY et al. immunoglobulm intraveineuse inhibe l'activité des cellules NK in vivo chez des femmes ayant des avortements spontanés récurrents // Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 35, N4. - R.370-375], de réduire la synthèse des cellules humaines blancs sanguins du facteur de nécrose tumorale - alpha et l'interleukine-6 ​​[Toungouz M., Denis S. Dupont E. Inhibition de l'antigène HLA-DR, la production de cytokines médiée par Brit immunoglobulines intraveineuses. J. Haematol. - 1994.- Vol.87, Suppl. Nl. -P.206 ;. Aukrust P., Hestdal K. et al. Effets de l'immunoglobuline intraveineuse in vivo sur l'augmentation anormale de nécrose tumorale activité du facteur alpha de l'immunodéficience humaine de type 1 infection virale // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176, N4. -P.913-923]. En outre, les anticorps contenus dans les préparations d'immunoglobulines gamma-interféron peut bloquer la production d'interféron-gamma et la prolifération des lymphocytes chez les receveurs et en grandes quantités sont exprimées en unités de préparations d'immunoglobulines à lier complément 79-100% [Denys S., Toungouz M., Dupont E. Augmentation de l'action immunosuppressive in vitro d'anticorps anti-CMV et anti-HBs immunoglobulines intraveineuses due à des quantités plus élevées d'anticorps neutralisants spécifiques de l'interféron-gamma // Vox Sang. - Vol.72, N4. - 1997. - P.247-250]. En outre, il existe des données de la littérature sur l'absence de tout effet clinique dans le traitement des immunoglobulines intraveineuses lourdes "infections du ventilateur associé» dans les nouveau-nés [Adhikari M., Wesley AG, Fourie PB intraveineuses prophylaxie d'immunoglobulines néonatales sur la ventilation artificielle // S. Afr . Med. J. - 1996. - Vol.86, N. 5. - P. 542-545].

Les circonstances ci-dessus nécessitent de trouver une nouvelle approche de l'immunothérapie dans le traitement des nourrissons très prématurés atteints de pneumonie sévère, qui permettra de réduire ou d'éliminer l'effet immunosuppresseur découlant de l'application de l'immunoglobuline intraveineuse.

Le but de l'invention: le développement d'une nouvelle méthode pour le traitement de la pneumonie chez les enfants très prématurés qui sont sur la ventilation mécanique. Cet objectif est atteint en utilisant des antibiotiques à large spectre, en association avec pentaglobine intraveineuse, qui alternent avec l'introduction du plasma frais congelé.

Pentaglobin est une préparation d'immunoglobuline humaine intraveineuse pour IgM enrichie (société Biotest Pharma, Allemagne). La teneur en protéines du plasma humain dans I ml de formulation pour des perfusions de 50 mg, y compris 6 mg d'IgM, IgA 6 mg, 38 mg d'IgG.

du plasma frais congelé (FFP), obtenu à partir du sang de donneurs sains, comprend un complexe principal de substances biologiquement actives présentes dans le sang, y compris les immunoglobulines, le lysozyme, les composants du complément, des cytokines différentes classes (interférons, facteur de nécrose tumorale), l'albumine, des électrolytes, et ainsi de suite. d. Le plasma frais congelé a de bonnes propriétés de opsonisation protivovorusnoy et une activité antibactérienne, effet de désintoxication [Gorodetsky VM Les moyens de réduire l'utilisation des homologues du sang et des composants sanguins. - "Hématologie et de transfusion sanguine." - 1995, - N1. - P. 27-28; Samsygina SA "Immunothérapie" (chef de la monographie: Krasouskaya TV, Beloborodov NV infection chirurgicale chez les nouveau-nés - M., 1993. - 224] L'introduction de frais perfusion de plasma congelé entre Pentaglobin, pour compenser les faibles niveaux de cytokines et des composants ... complément induite par la suppression de leurs produits concentrations élevées d'immunoglobulines et pour activer la phagocytose des neutrophiles.

Description de la méthode de traitement. En présence de signes cliniques et radiographiques de pneumonie chez les enfants extrêmement prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire qui sont sur la ventilation mécanique, le traitement est commencé avec la nomination de la thérapie antibiotique combinaison sous la forme d'une combinaison de céphalosporines de 3ème génération avec les aminosides en doses d'âge par voie intraveineuse (en l'absence d'effet pendant 3 jours - tienama et meronemom) l'administration d'immunoglobulines par voie intraveineuse - Pentaglobin. Pentaglobin introduction de 5 ml / kg une fois par jour tous les jours (au moins 3 fois) les jours en alternance avec l'administration intraveineuse de plasma frais congelé de 10 ml / kg.

Pour tester l'efficacité de la méthode proposée pour le traitement de la pneumonie sévère ont été examinés et analysé 3 groupes d'enfants très prématurés atteints de pneumonie sévère, mis au point sur l'arrière-plan de la ventilation mécanique utilisé pour le syndrome de détresse respiratoire:

1 groupe - les enfants qui ont reçu pentaglobine et le plasma frais congelé (PFC) en combinaison avec les céphalosporines de thérapie antibiotique 3ème génération et aminoglycosides, dans certains cas, le traitement, les carbapénèmes ou d'autres antibiotiques (vancomycine, metrozhil, lincomycine, etc.) en tenant compte de l'étiologie de la maladie (27, enfants);

2 groupe - les enfants qui ont reçu seulement des immunoglobulines intraveineuses, sur le fond de la thérapie antibactérienne, similaire au premier groupe (8 enfants).

Groupe 3 - les enfants qui ont reçu AHAT sans immunoglobuline intraveineuse pendant 3 jours consécutifs en combinaison avec un traitement antibiotique, similaire à celle du premier groupe (30 enfants);

Tous les enfants ont été évalués la dynamique de l'état clinique (gravité et la durée de la toxicité, de l'état de la fonction respiratoire, les changements physiques dans les poumons, la présence de lésions inflammatoires à la radiographie thoracique). En outre, les indicateurs analysés dans les études cliniques de l'équilibre du sang, l'urine composition du gaz et de l'acide-base, les résultats microbiologiques décharge des cultures des voies respiratoires et d'autres loci, les paramètres immunologiques du sang et des voies respiratoires contenu.

L'utilisation combinée Pentaglobin et FFP dans le complexe de la thérapie antibiotique chez les enfants du premier groupe ont contribué à un traitement plus rapide et efficace de la pneumonie que dans le 2e et 3e en particulier les groupes (tableau 1). En particulier, on a réduit la durée de la toxicose infectieuse, la durée de traitement plus rapide antibakteralnoy stoped foyers infectieux de l'inflammation. Offre un traitement complet de pneumonie sévère chez les nourrissons très prématurés a réduit le taux de mortalité de 30% chez les nouveau-nés en soins intensifs, coupé en résultat 2 fois dans le sepsis et 2 fois pour réduire le taux de formation de la dysplasie bronchopulmonaire par rapport à la période où le traitement comprend un traitement antibactérien et posindromnuyu en combinaison l'introduction de FFP.

Dans le traitement de l'immunoglobuline intraveineuse sans indicateurs cliniques AHAT des enfants occupent une position intermédiaire: l'efficacité clinique de l'immunothérapie était plus élevé que dans le groupe 3, mais moins prononcé que dans la première.

Quand ils sont administrés en combinaison avec Pentaglobin FFP élimination de la pneumonie chez des agents pathogènes respiratoires avançant 1-2 semaines plus tôt que l'utilisation séparée de ces médicaments. Bon effet clinique et microbiologique du Immunopreparat obtenue en créant un niveau élevé des immunoglobulines dans l'inflammation, ce qui était significativement plus élevée après administration Pentaglobin (tableau 2).

Faster diminution subséquente de la concentration des immunoglobulines au niveau initial observé dans le groupe d'enfants, enseigne AHAT (par 2,1 ± 0,2 jours). Après l'introduction de Pentaglobin plus retenir la forte teneur en IgG et d'IgM (3,4 ± 0,2 jours, p <0,02).

Chez les enfants, le 2ème groupe recevant des médicaments immunoglobuline intraveineuse, à la fin de la période aiguë jusqu'à la fin du deuxième mois de la vie, il y a une dépression prononcée de réactions immunologiques: la dépression kislorodozavisimogo le métabolisme, l'activité microbicide et autre fonction phagocytaire des neutrophiles, mais aussi l'inhibition de la sécrétion d'interféron-alpha (19 ± 3 ME) et l'interféron-gamma (11 ± 4 ME). A la fin du 1er mois de vie chez ces enfants est réduit la teneur relative des lymphocytes T (E-ROC) et les populations "actives" T-lymphocyte (Ea-ROCK). Bien que le niveau d'IgG dans le plasma sanguin avant la fin de la période néonatale est resté élevé, âgés de 8-9 semaines, sa concentration a été fortement diminué et 2-2,5 fois plus faible que dans le groupe 1 et 3. Ceci indique une inhibition de la synthèse d'IgG dans le corps du nouveau-nés prématurés traités durant la période néonatale que l'immunoglobuline intraveineuse.

Coadministration Pentaglobin et FFP ont contribué à l'amélioration rapide de la fonction phagocytaire des neutrophiles et d'améliorer leur métabolisme kislorodozavisimogo, niveau stable de sous-populations lymphocytaires avec une activité d'aide accrue et l'activité des lymphocytes B. Dans ce groupe d'enfants au niveau de l'interféron alpha était de 30,1 ± 2,1 (taux - 32 ± 8,9 ME) et l'interféron-gamma - 34,2 ± 4,4ME (taux -38,8 ± 12 ME). teneur en IgG accrue chez ces enfants a été noté jusqu'à 2-3 semaines de vie, assurant ainsi la protection nécessaire de l'effet anti-infectieux et anti-bactérienne de traitement complexe. À l'âge de 8-9 semaines de vie, le niveau des principales classes d'immunoglobulines étaient dans les limites normales. Indice IgG à ce stade était plus faible que chez les enfants traités avec du plasma frais congelé, mais plus élevé que dans le groupe des enfants traités par IgIV.

Ainsi, l'utilisation combinée de FFP Pentaglobin et dans le contexte de la thérapie antibiotique, peuvent augmenter de manière significative l'efficacité du traitement de la pneumonie chez les enfants très prématurés qui sont sur la ventilation mécanique. L'introduction FFP élimine les effets négatifs de l'utilisation de préparations d'immunoglobulines intraveineuses associées au développement de l'immunosuppression.

Exemples cliniques d'un mode de réalisation particulier du procédé.

Exemple 1. Un enfant Ilya Chernyshev. histoire Case N 1666.

Diagnostic: confluentes bilatérale pneumonie sévère, omphalite, phlébite vaisseaux ombilicaux, périnatale encéphalopathie posthypoxic genèse de l'anémie. Prématurité 13 semaines.

L'enfant est né avec un poids de 1177 g et une longueur de corps de 36 cm dans la 28e semaine de grossesse. L'histoire maternelle de fibromes endométriose, de l'utérus. La première grossesse a pris fin en naissance prématurée, du 2 au 6 grossesse - avortement médical à la demande d'une femme. Cette 7ème grossesse, qui a procédé à une toxicité grave dans le 1 er semestre, la naissance dans la présentation du siège. L'état du bébé à la naissance a été difficile, score d'Apgar 4/5 points. Il y avait des signes de circulation cérébrale du 2ème degré (syndrome de la dépression), le syndrome de la peau-hémorragique, syndrome de détresse respiratoire, dont la naissance a été réalisée à partir ventilateur pendant 11 jours. Le 1er jour de vie diagnostiqué avec la conjonctivite, et le 3e jour - pneumonie, a confirmé radiologiquement. A 12 jours de la vie marquée des symptômes catarrhaux omphalite phlébite et vaisseaux ombilicaux.

Dès les premiers jours de la vie de l'enfant reçoit des antibiotiques médicaments céphalosporines et un aminoglycoside pendant 24 jours, et bien sûr de metrozhila et lincomycine pendant 6 jours. Le 6, 8 et 10 jours de la vie de l'enfant a été administré par voie intraveineuse Pentaglobin, et le 7, 9 et 11 jours - AHAT. L'état de l'enfant pendant les 7 premiers jours de la vie était très difficile, mais à la 8 e jour , il est stabilisé, la température corporelle a diminué de 37,8 o C à 37,0 ° C, et 11 e jour revenue à la normale, sans dépasser 36,8 o C. Dans les semaines suivantes, l'enfant avec une dynamique lente, mais positifs. Auto-suçant enfant était âgé de 1 mois, 18 jours, le gain de poids stable a été observée à partir de 1 mois à 21 jours. Dans le même temps, l'enfant a été transféré de l'incubateur à un berceau. phénomène Cliniquement et radiologiquement stoped pneumonie à l'âge de 1 mois et omphalite et phlébite - 26 jours. À l'âge de 1 mois 27 jours d'un enfant dans un état satisfaisant a été déchargé à la maison avec le poids corporel 1840

La culture trachéo-bronchique Aspirer le jour 6 de la vie a révélé la présence de voies respiratoires epidermidis Stapylococcus (avec des propriétés hémolytiques) en une quantité IG6 unités formant des colonies / ml (UFC / ml), Candida albicans - IG4 UFC / ml, Mycoplasma hominis -Ig5 CFU / ml et Bacteroides fragilis - Ig3 UFC / ml. Après la fin du cours Pentaglobin et AHAT (le 11e jour de vie) dans les TBA Bacteroides absents et il y avait une inhibition de la croissance forte de Staphylococcus epidermidis et Candida, qui ont été détectés dans une quantité Ig1 UFC / ml. Assainissement des voies respiratoires a été observée sur le 16e jour de la vie. Une étude de l'immunité locale des voies respiratoires au 5ème jour de la vie n'a pas montré sIgA, IgG et IgM. Un jour après la première administration TBA Pentaglobin classes majeures d'immunoglobulines ont été détectés à des concentrations slgA: - 0,01 mg / mg d'albumine (mg / kg), IgG - 1,01 mg / ml d'IgM - 0,38 mg / mg. Le niveau des immunoglobulines dans le TBA est resté élevé même pendant 2,5 jours après la fin de l'immunothérapie.

Le 6ème jour de la vie des paramètres sanguins immunologiques indiquent un processus inflammatoire actif dans le corps de l'enfant: a révélé une augmentation de l'intensité de la phagocytose - Fizeau = 4,5 (taux de 2 ± 0,24) et le nombre de neutrophiles phagocytaire - FCHZO = 54% (le taux de 26 ± 9 %). et une augmentation de la quantité relative de /% / grands sous-ensembles de lymphocytes I: CD4 - 54, le taux - 34 ± 4,8; De CD8 - 34 (norme - 22,5,5) et CD 16-16 (taux - 10 ± 1,1). Le niveau de l'immunoglobuline A et G était assez faible - IgA - 0,2 g / l d'IgG - 3,2 g / l, et IgM -Augmentation - 0,5 g / l. À l'âge de 8 semaines d'âge assorti d'indicateurs de taux immunologicheskte (Fizeau - 2, le FF - 40%, CD3 - 49, CD4 - 30, CD8 - 27, CD22 - 15, CD16 - 18, CD22 - 2).

Dans l'analyse clinique de sang sur le 6ème jour de la vie jusqu'à la nomination Pentaglobin une leucocytose marquée (numération des globules blancs du sang a atteint 44.10 9 / L!) Et un déplacement vers la gauche (myélocytes - 1% neutrophiles de bande - 10% neutrophiles segmentés - 68% les cellules - 16% - 4% de monocytes et les éosinophiles - 1%). Cependant, la dynamique de traitement complexe déjà sur le 11e jour de vie l'image de sang améliorée: leucocytes - 15,6 × 10 9 / L, neutrophiles bande - 3% neutrophiles segmentés - 67%, les lymphocytes - 24% monocytes - 4% éosinophiles - 2 %. Numération sanguine revenue à la normale à l'âge de 1 mois, 3 jours.

Dans l'analyse des urines jusqu'à 23 jours de la vie a été enregistré bactériurie, causée par Staphylococcus epidermidis en une quantité IG6 UFC / ml. Cependant, processus infectieux-inflammatoire clinique dans les voies urinaires ne sont pas réalisés.

Ainsi, l'enfant très prématuré avec une pneumonie sévère, qui a développé dans le contexte de syndrome de détresse respiratoire et la ventilation mécanique, l'utilisation de la méthode de traitement proposée va rapidement arrêter les symptômes de la maladie, prévenir les complications (par exemple, la dysplasie bronchopulmonaire) et la formation de l'immunosuppression dans un court laps de temps pour traduire en physiologique soins infirmiers.

Exemple 2. Enfant Sourds Gregory. Histoire maladie N210.

Diagnostic: pneumonie bilatérale sur fond pneumopathies (diffus atélectasie), la bronchite obstructive. Asphyxie pendant le travail. Condition après une hémorragie pulmonaire. encéphalopathie périnatale (syndrome de hyperexcitabilité). Conjugaison ictère 1er degré. Prématurité 12 semaines.

enfant Sourd Gregory, le second des jumeaux, l'âge gestationnel de 28 semaines, est né pesant 1260 grammes et longueur 37 cm pour les femmes de 23 ans. L'histoire maternelle de la gastrite et de l'ulcère 12 ulcères duodénal, les allergies alimentaires et la bronchite avec le composant asthmatique. Cette première grossesse, a procédé à toxicosis au 1er trimestre et la menace de fausse couche dans la 11ème semaine, dans le cadre de laquelle les coutures sur le col utérin ont été imposées. Dans le 2e trimestre développé l'anémie pendant la grossesse. Accouchement déroulée rapidement. L'enfant est né avec l'asphyxie score d'Apgar 4/7 points. Condition à la naissance en raison de graves respiratoires de type syndrome de détresse I et infection intra-utérine. Avec la naissance de l'enfant a été menée ventilateur, qui a duré 14,5 jours. Jusqu'à 12 jours de la vie de l'état de l'enfant était très sérieux, alors la dynamique positive. La température corporelle a été augmentée à 37,2 o C - 38,0 ° C pendant 5-12 jours de vie. Avec 24 jours de la vie de l'enfant a commencé à prendre du poids, et son état était considéré comme modérément. Les symptômes de la trachéobronchite ont été arrêtés par 18 jours d'âge, et la pneumonie - 28 jours. De 1 mois 18 jours de l'état de l'enfant est satisfaisante. L'enfant a reçu des antibiotiques: les céphalosporines combinés avec des aminoglycosides 10 jours, la vancomycine + Fortum - 15 jours et 12 jours de Diflucan. Sur le 8ème, 10ème et 12ème jour de la vie de l'enfant a été administré pentaglobine, en alternance avec la conduite de FFP au 9 ème, 11 ème et 13 heures. Immédiatement après le taux plasmatique et de l'immunoglobuline a montré la normalisation de la température corporelle, l'amélioration de l'état général de l'enfant.

les cultures de TBA ont montré que les agents de la pneumonie étaient Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, Enterococcus, qui ont été semés en une quantité d'Ig 4-6 cfu / ml. Après le cours Pentaglobin EWS et sur le fond de l'antibiothérapie dans les voies respiratoires ont été détectés seulement Enterococcus et Klebsiella en une quantité Ig1 UFC / ml. Le jour 22 de vie des voies respiratoires ont été complètement désinfectés.

Le 8ème jour de vie avant l'administration Pentaglobin TBA ont été détectés dans les IgG en une quantité de 0,04 mg / mg d'IgM - 0,15 mg / mg. Un jour après la première administration du niveau d'immunoglobuline IgG intraveineuse augmentée à 0,5 mg / kg et IgM - 0,15 mg / mg.

Ainsi, l'analyse comparative des résultats du sondage en groupes et des exemples cliniques données montrent que la méthode proposée pour le traitement de la pneumonie chez les nourrissons très prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire et une ventilation mécanique est adéquate et très efficace.

REVENDICATIONS

Un procédé de traitement de la pneumonie, le développement sur le fond de la ventilation mécanique chez les nourrissons très prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire, a procédé à une large gamme d'antibiotiques, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une combinaison de l'immunoglobuline intraveineuse - Pentaglobin avec du plasma frais congelé en alternant leur introduction.

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Date de publication 06.01.2007gg