section Accueil
Production, Amateur
Radio amateur
avions de modèle, fusée
Utile, divertissant 		maître furtif
électronique
physique
de la technologie
invention 		espace Mystery
Mystères de la Terre
Secrets de l'océan
infiltration
section Carte
début
forum
Utilisation de matériel est autorisé à titre de référence (pour les sites - hyperliens)
invention
Fédération de Russie Patent RU2238083

Le traitement de la peau chronique eczéma des mains

Le traitement de la peau chronique eczéma des mains

Nom de l'inventeur: Werner Bollag (CH); OTT Fritz (CH)
Le nom du titulaire du brevet: Basilea Farmatsoytika AG (CH)
Procureur de brevet: Veselitskaya Irina
Adresse pour la correspondance: 101000, Moscou, M.Zlatoustinsky Lane, 10, kv.15, "EVROMARKPAT" pat.pov .. N.N.Pivnitskoy
Date de début du brevet: 18.08.1998

L'invention concerne la médecine, en particulier pour l'immunologie et de la dermatologie, et peut être utilisé pour le traitement de la peau chronique, l'eczéma des mains. Pour cette utilisation proposée de l'acide 9-cis rétinoïque ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ou des esters hydrolysables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de ladite maladie. Ainsi, les formulations pour une administration topique et par voie orale peuvent être utilisés. Contrairement à d'autres rétinoïdes acide 9-cis-rétinoïque fournit un traitement très efficace des mains et la sécurité de ce traitement, l'eczéma cutané.

DESCRIPTION DE L'INVENTION

La présente invention concerne l'utilisation d'acide et des dérivés ou précurseurs de ceux - ci 9-cis rétinoïque pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de maladies immunes médiées par type T-helper cellules 1, mais aussi à l'utilisation de ces substances actives pour le traitement de ces maladies.

Malgré les rétinoïdes intensifs de recherche clinique pour les 27 dernières années, il a été constaté que leur utilisation dans un tel contexte clinique est approprié pour le traitement de maladies médiées par des facteurs immunitaires. À l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur la sensibilité des rétinoïdes à une maladie associée à l'immunité cellulaire médiée par les cellules T auxiliaires de type 1 (Th1), et les maladies associées à l'immunité humorale, médiée par T-helper type de cellule 2 (Th2). La classification en maladies dépendantes Th1, telles que l'auto-immunes et d'autres maladies immunitaires à médiation cellulaire telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose multiple, l'uvéorétinite, la thyroïdite, la maladie de Crohn, le diabète insulinodépendant, l'eczéma, le lupus érythémateux disséminé, d'un et le rejet des greffes d'organes allogéniques et Th2 des maladies immunes dépendantes, i.e. les maladies avec humorale dominante ou facteur humoral, comme les maladies allergiques, telles que la dermatite atopique, la rhinite allergique, le rhume des foins et l'asthme bronchique allergique, correspond à la classification proposée Romagnani et al., Th1 et Th2 Cells in Health and Disease, Chem. Immunol, Karger, Bâle, 63 et str.158-170 187-203 (1996).

Les inventeurs ont pour la première fois, ont trouvé de manière inattendue que des rétinoïdes, à savoir l'acide rétinoïque 9-cis et ses sels, les esters et les précurseurs ou promédicaments et métaboliques et les métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque, tel que le 4-oxo-9-cis l'acide rétinoïque, sont efficaces dans le traitement d'états cliniques Th1 - maladies dépendantes.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme "précurseurs métaboliques ou promédicaments et et les métabolites de l'acide rétinoïque 9-cis» désigne des composés qui sont convertis en le métabolisme de l'acide rétinoïque 9-cis, et il est, en particulier, elle comprend 9-cis-rétinal et le 9-cis rétinol et pharmaceutiquement acceptables acétals de rétinal 9-cis et des esters hydrolysables pharmaceutiquement acceptables de 9-cis-rétinol, et et les métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque, tels que le 4-oxo-9-cis-rétinoïque l'acide ou de ses glucuronides.

Selon l'invention, on a trouvé que l'administration de l'acide 9-cis rétinoïque, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et des esters hydrolysables pharmaceutiquement acceptables, 9-cis-acétals acceptables rétiniennes et pharmaceutique, le rétinol 9-cis et pharmaceutiquement acceptables esters hydrolysables, et et les métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque est efficace dans le traitement de patients atteints de maladies à médiation par les lymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1).

L'invention concerne donc l'utilisation de l'acide 9-cis rétinoïque, de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou ester pharmaceutiquement acceptable hydrolysable de rétinal 9-cis ou d'un acétal acceptable du point de vue pharmaceutique ou rétinol 9-cis, ou un ester pharmaceutiquement acceptable hydrolysable de celui-ci, a et métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies immunes médiées par les lymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1).

L'invention et un procédé de traitement de patients souffrant de maladies immunes médiées par des lymphocytes T auxiliaires de cellules de type 1 (Th1), comprenant l'administration audit patient humain d'un composé choisi dans le groupe constitué par l'acide 9-cis rétinoïque, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et pharmaceutiquement hydrolysables acceptables esters, rétinal 9-cis et pharmaceutiquement acétals acceptables, et rétinol 9-cis et pharmaceutiquement acceptables esters hydrolysables et et métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque, le composé est administré en une quantité efficace pour traiter ladite maladie.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme "maladie médiée par des lymphocytes T auxiliaires de type cellulaire 1 (Th1)» fait référence à des maladies autres que la réponse immunitaire cellulaire dominant, et il est, en particulier, comprennent des maladies immunitaires à médiation cellulaire auto-immunes et d'autres telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques , l'uvéorétinite, la thyroïdite, la maladie de Crohn, le diabète insulinodépendant sucré, l'eczéma, le lupus érythémateux systémique et le rejet de greffe allogénique et (rejet de greffes allogéniques, par exemple pour la peau, les reins, le coeur, les poumons ou le foie). Le terme «eczéma» concerne, en particulier, à l'eczéma à cause de l'hypersensibilité de type retardé. Le terme «traitement» ou «traiter» comprend un traitement préventif et / ou thérapeutique.

l'acide 9-cis rétinoïque et ses précurseurs et dérivés et promédicaments métaboliques et et les métabolites de l'acide 9-cis-rétinoïque, lorsqu'ils sont administrés à des patients sont efficaces, en particulier pour le traitement de maladies médiées par type T auxiliaire 1 (Th1), les cellules comme la polyarthrite l'arthrite, la sclérose multiple, l'uvéorétinite, la thyroïdite, la maladie de Crohn, l'insulino-dépendant, le diabète sucré, le lupus érythémateux disséminé, d'un et de l'eczéma, y ​​compris les diverses classes d'eczéma exogène, comme la dermatite irritante, la dermatite de contact allergique, tileznaya eczéma ou endogène "aqueuse" l'eczéma, telles que la dermatite séborrhéique (appelée et la dermatite séborrhéique ou associée à des lésions dermatite séborrhée), kserodermalnaya l'eczéma et l'eczéma discoïde, l'eczéma et localisées à différents endroits du corps. l'acide 9-cis rétinoïque et ses dérivés et métaboliques précurseurs et prodrogues sont efficaces dans toutes les maladies immunitaires qui pourraient être en quelque sorte liés à une augmentation de l'activité des cellules Th1 et augmentent la sécrétion des cytokines apparentées, à savoir interleukine-12, l' interleukine-2, U-interféron et a, b du facteur de nécrose tumorale.

Pour le traitement des maladies à médiation par Th1 autres que l'eczéma agent actif, à savoir 9-cis de l'acide rétinoïque, son sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester hydrolysable pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le rétinal 9-cis, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acétal de celui-ci ou le 9-cis rétinol ou un ester hydrolysable pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou des métabolites de l'acide 9-cis-rétinoïque administré par voie orale. des substances actives pour le traitement de l'eczéma utilisés soit par voie orale ou par voie topique. De préférence, ledit composé est administré sous la forme d'une composition contenant ledit composé actif et un support acceptable du point de vue pharmaceutique ou un diluant compatible avec ledit composé actif. Tout excipient pharmaceutiquement acceptable classique peut être utilisé pour la préparation d'une telle composition. Lorsque le médicament est administré par voie orale, en général, il est administré à des intervalles réguliers, avantageusement à l'heure des repas ou une fois par jour. Il a été constaté que ce composé est efficace à des doses qui ne présentent pas ou seulement de légers effets secondaires lorsqu'il est administré par voie orale ou lorsqu'il est administré par voie topique. Par conséquent, l'administration orale du composé actif est généralement préférée. Cependant, le traitement de l'eczéma et peuvent être appliqués avantageusement l'application par voie topique.

Dans le traitement des maladies immunes médiées par les cellules T auxiliaires de type 1, l'acide 9-cis-rétinoïque et, lorsqu'ils sont administrés ses dérivés et précurseurs et prodrogues métaboliques ainsi et de ses métabolites ont oralement l'efficacité thérapeutique à des doses qui ne causent pas d'effets secondaires ou seulement ceux des effets secondaires faibles, tels que des lèvres sèches et les céphalées transitoires. Tous les rétinoïdes connus présentant des effets thérapeutiques dans les indications dermatologiques et oncologiques doivent être administrés par voie orale à des doses induisant des effets secondaires plus ou moins marqués appartenant à la caractéristique du syndrome toxique de l'hypervitaminose A, tels que des troubles de la peau et des muqueuses, musculo-squelettiques et neurologiques troubles, notamment des maux de tête. En outre, ils provoquent une anomalies de laboratoire détectables tels que des transaminases (ALAT a augmenté (alanine aminotransférase), ASAT (aspartate aminotransférase)), des niveaux accrus de la phosphatase alcaline et une augmentation des taux de triglycérides et de cholestérol et. En revanche, les doses quotidiennes de l'acide 9-cis rétinoïque, de ses dérivés et précurseurs métaboliques et promédicaments et métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque (typiquement de 20 à 60 mg) thérapeutiquement efficace contre les maladies immunes médiées par les lymphocytes T auxiliaires type 1, ne produisent que de très légers effets secondaires, tels que les lèvres sèches et des maux de tête transitoire, et la cause de tous les autres signes et symptômes toxiques caractéristiques de hypervitaminose un syndrome, y compris les anomalies de laboratoire détectées conditions.

Il convient de noter que les mêmes faibles doses quotidiennes d'acide 9-cis-rétinoïque n'a pas un effet thérapeutique sur les troubles de la peau non malignes telles que l'acné, le psoriasis, l'ichtyose lamellaire, les maladies et les lichens des planus de Darier. En général, il a été constaté que les faibles doses de 20 à 60 mg d'acide 9-cis rétinoïque (et de ses dérivés et précurseurs métaboliques et promédicaments), très bien tolérés par jour sont efficaces dans le traitement de maladies immunes médiées par les lymphocytes T auxiliaires de type 1, alors alors que ces doses ne sont pas efficaces dans le traitement des troubles de la peau non malignes, telles que l'acné, le psoriasis et d'autres dermatoses associées kératinisation. En ce qui concerne les maladies de peau malignes et des tumeurs solides d'autres organes, même à des doses orales quotidiennes élevées d'acide 9-cis rétinoïque allant jusqu'à 300 mg, induisant marqué à des effets secondaires graves, n'a pas conduit à une régression significative des tumeurs.

Dans le traitement des maladies immunitaires médiées par T hellernymi type de cellule 1, l'acide 9-cis rétinoïque, son sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester hydrolysable pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le rétinal 9-cis, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou 9-cis-acétal rétinol ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable ester hydrolysable de celui-ci ou des métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents, par exemple en combinaison avec d'autres substances actives sur le plan pharmaceutique tels que les corticostéroïdes topiques ou systémiques et d'autres immunosuppresseurs (cytostatiques, des antimétabolites, des modificateurs de la réponse biologique, par exemple des interférons, des interleukines et d'autres cytokines). Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec d'autres substances, de l'acide 9-cis-rétinoïque, ou leurs dérivés, ou d'un précurseur métabolique ou d'une prodrogue ou de ses métabolites et ladite autre substance peut être administrée seule ou de préférence, peut être incorporé en des quantités efficaces dans une composition pharmaceutique.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme «sels pharmaceutiquement acceptables» comprend tout sel, pour lequel dans l'art sait qu'il est compatible chimiquement avec l'acide 9-cis rétinoïque peut être administré à des patients humains dans une composition acceptable du point de vue pharmaceutique. Il peut être utilisé un tel sel pharmaceutiquement acceptable classique de l'acide 9-cis rétinoïque. Parmi les sels classiques qui peuvent être utilisés, il convient de mentionner les sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium et des sels d'ammonium ou d'alkylammonium.

Selon la présente invention, l'acide rétinoïque 9-cis peut être administré sous la forme d'esters hydrolysables pharmaceutiquement acceptables. Tout ester hydrolysable pharmaceutiquement acceptable peut être utilisé dans les compositions et procédés de l'invention. Parmi les esters préférés, il faut citer les esters aromatiques tels que les esters de benzyle dans lequel le groupement benzyle peut être non substitué ou peut être substitué (alkyle inférieur). Les groupes alkyle, halogéno, nitro, thio ou thio substitué, ou (alkyl inférieur). Esters d'alkyle, par exemple éthyle, t-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle ester ou éther 9-fluorenilmetilovy.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alkyle" se réfère à des radicaux alkyle ayant une chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en particulier des résidus contenant de 1 à 12 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, décyle, dodécyle , cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc. Le terme "(inférieur). Alkyle" désigne des groupes alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone.

Selon la présente invention, dans une variante de réalisation, au lieu de 9-cis de l'acide rétinoïque dans les compositions et procédés de l'invention peuvent être appliquées précurseur métabolique ou promédicament de l'acide ou des métabolites de l'acide 9-cis rétinoïque 9-cis rétinoïque, en particulier 9-cis-rétinal, 9 cis rétinol, d'un acétal acceptable du point de vue pharmaceutique de la rétine 9-cis et esters hydrolysables pharmaceutiquement acceptables de rétinal 9-cis et tout acétal pharmaceutiquement acceptable de rétinal 9-cis et de tout ester pharmaceutiquement acceptable hydrolysable 9-cis rétinol ou 4- oxo-9-cis-rétinoïque acide. Parmi les acétals préférés de la rétine sont des acétals dialkyliques mentionnés, en particulier dialkyl (inférieur. -alkyl), Tels que l'acétal diéthylique, et les acétals de dibenzyle, dans lesquels les groupements benzyle sont non substitués ou peuvent être substitués (alkyle inférieur.) Alkyle, halogéno, nitro, thio, ou substitué thio. Parmi les esters préférés hydrolysables de rétinol 9-cis il faut mentionner les esters formés avec des acides carboxyliques en C1-C20, tels que C 1 -C 20 d' acide alcanoïque en C 1 C 20 alcénoïques; en particulier les esters préférés sont les esters d'acides carboxyliques qui contiennent un groupement acide carboxylique est un nombre pair d'atomes de carbone, tels que l'acétate, le stéarate ou palmitate.

L'acide 9-cis rétinoïque mentionné ci-dessus et ses sels, ses esters et ses précurseurs ou promédicaments métaboliques ainsi que ses métabolites, et sont utiles en particulier sous une forme pharmaceutiquement acceptable pour une administration par voie orale ou par application topique. Ces compositions pharmaceutiques contiennent ledit composé en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique compatible. Ils peuvent être utilisés tous les supports classiques. Les supports peuvent être un matériau de support inerte organique ou inorganique approprié pour une administration par voie orale. Les supports appropriés comprennent l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline, etc. Préparations pharmaceutiquement actives peuvent contenir d'autres agents pharmaceutiquement actifs. additifs En outre, selon la pratique acceptée de la préparation de compositions pharmaceutiques peuvent être administrées comme des agents aromatisants, des conservateurs, des stabilisants, des émulsifiants, des tampons, etc.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous toute forme conventionnelle, y compris, entre autres, (a) une forme solide pour une administration orale telles que des comprimés, des capsules (capsules de gélatine, par exemple, avec un solide ou un liquide enrobé), des pilules, des sachets, des poudres, des granulés et analogues. p. et (b) des préparations pour des administrations topiques telles que des solutions, des suspensions, des pommades, des crèmes, des gels, des poudres micronisées, des aérosols, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et / ou peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels pour faire varier la pression et / osmotique ou des tampons.

Pour une application topique sur la peau ou la muqueuse du dérivé mentionné ci-dessus est préparé de préférence sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, de shampooings, de savons pour les cheveux, parfums et similaires En effet, selon la présente invention peut être utilisé toute composition classique. Pour une utilisation avec les modes de réalisation préférés du procédé, une composition comprenant un agent de la présente invention, a la forme d'une pommade, une crème ou d'une lotion. Composition pharmaceutique destinée à une application topique sur la peau peut être préparée en mélangeant l'ingrédient actif mentionné ci-dessus avec des supports non toxiques, thérapeutiquement inertes solides ou liquides habituellement utilisés dans de telles compositions. Ces compositions contiennent habituellement au moins environ 0,0005.%, De préférence de 0,0005 à 0,05, et plus préférablement d'environ 0,001 à 0,01.% D'ingrédient actif (par exemple 9-cis -retinoevoy acide ou son précurseur ou son dérivé métabolique ou d'une prodrogue ou de ses métabolites) en se basant sur le poids total de la composition. Etant donné que la toxicité et le caractère irritant du principe actif varient en fonction du type de tissu (tissu normal ou malade) auquel il est appliqué, il est souvent utilisé dans des compositions pour application topique, en des quantités allant jusqu'à 0,15.%, Voire plus quantités. et ces compositions sont de préférence appliquées sur la peau une ou deux fois par jour. Ces compositions peuvent être utilisées en fonction des besoins du patient. Dans la pratique de la présente invention, la substance active peut être appliqué sous la forme d'une solution aqueuse ou une solution d'alcool tel que l'éthanol.

Dans la préparation des compositions décrites ci-dessus pour l'administration topique on peut utiliser des adjuvants tels que des conservateurs, des épaississants, des parfums et analogues, qui sont couramment utilisés dans l'art de la formulation pharmaceutique pour application topique. En outre, les compositions topiques contenant l'agent actif mentionné ci-dessus, des antioxydants ou des mélanges d'antioxydants conventionnels classiques peuvent être incorporés. A partir des antioxydants classiques qui peuvent être utilisés dans ces compositions, on doit noter que la N-méthyl- -tokoferolamin, tocophérols, butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluène, éthoxyquine, etc. Crème à base de formulations pharmaceutiques contenant l'agent actif et qui sont utilisés selon l'invention sont des émulsions aqueuses contenant un alcool d'acide gras, un hydrocarbure de pétrole semi-solide, d'éthylène glycol et d'un agent émulsifiant.

Des compositions sous la forme de pommades contenant l'ingrédient actif de l'invention comprennent des mélanges d'hydrocarbure de pétrole semi-solide avec une dispersion de composé actif dans un solvant. Contenant la substance composition de crème actif pour une utilisation selon la présente invention sont de préférence émulsion constituée de la phase aqueuse d'un agent mouillant, un stabilisant de la viscosité et de l'eau, une phase huileuse constituée d'un alcool d'acide gras, un hydrocarbure de pétrole semi-solide et d'un agent émulsifiant et une phase contenant l'agent actif dispersé dans un tampon aqueux stabilisant. La composition pour application topique des stabilisants peuvent être ajoutés. Selon la présente invention, on peut utiliser tous les agents stabilisants conventionnels. Le composant en phase huileuse constituant la fonction alcool d'acide gras comme stabilisant. Ces composants constituent un alcool d'acide gras obtenu après réduction des acides gras saturés à longue chaîne contenant au moins environ 14 atomes de carbone. En outre, selon la présente invention peuvent être utilisés des parfums et des lotions classiques généralement utilisés dans une composition destinée à une application topique sur les cheveux. En outre, le cas échéant, dans les compositions pour une utilisation topique dans l'invention, on peut utiliser des émulsifiants classiques.

Les formes préférées d'administration orale sont des comprimés, des pilules, des sachets ou des capsules enrobées de gélatine dure ou molle, de la méthylcellulose ou d'un autre matériau approprié facilement dissous dans le tube digestif. Chaque comprimé, pilule, sachet ou capsule peut de préférence contenir d'environ 5 à environ 50 mg, plus préférablement d'environ 10 à environ 20 mg de substance active. Les doses pour l'administration orale, qui sont examinés selon la présente invention varieront en fonction des besoins du patient individuel comme déterminé par le médecin traitant. Cependant, en règle générale, la dose quotidienne est d'environ 0,05 mg à environ 1,5 mg par kg de poids corporel, et de préférence d'environ 0,3 mg à environ 0,9 mg par kg de poids corporel du patient. Cette dose peut être administrée en utilisant n'importe quel schéma posologique déterminé par le médecin qui est en conformité avec les besoins du patient.

Des doses orales quotidiennes comprises entre environ 0,05 mg à environ 1,5 mg par kg de poids corporel, et de préférence d'environ 0,3 mg à environ 0,9 mg par kg de poids corporel sont administrés de façon continue ou selon un calendrier de dosage intermittent par exemple sous la forme de cycles répétitifs, selon lequel le traitement est effectué 3 jours par semaine et a effectué 4 jours par semaine, ou encore sous forme de cycles, selon lequel le traitement est effectué 7 jours et 7 jours n'a pas été effectuée. Pour maintenir un niveau suffisamment élevé dans le plasma ou le sang peut être nécessaire d'abandonner le traitement simultanés cytochrome P450 inducteurs des isoenzymes et / ou par addition d'inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450. l'application schéma dépendent du type de maladie immunitaire Th1 telle que l'eczéma, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou la maladie de Crohn, mais aussi sur le stade de la maladie, les niveaux d'acide 9-cis-rétinoïque dans le plasma sanguin, et le traitement médicamenteux concomitants et l'état du patient. Le traitement par l'acide rétinoïque 9-cis peut être utilisé comme un traitement quotidien continu ou sous forme d'application intermittente du dispositif tel que décrit ci-dessus. Le traitement par l'acide 9-cis-rétinoïque et peut être sous la forme d'un traitement continu induisant un traitement jusqu'à la rémission, suivie d'un traitement de calendrier intermittent comme traitement d'entretien.

Traitement par l'acide rétinoïque 9-cis peut être combiné avec d'autres médicaments pour le traitement de maladies à médiation par Th1 telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou la maladie de Crohn. De tels médicaments comprennent, par exemple, le methotrexate, azatioprim, les corticostéroïdes, la cyclosporine, le mycophénolate mofétil ou des interférons, par exemple l' interféron - b.

La dose pour le traitement dépend typiquement de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état pathologique de l'individu. Les formes posologiques appropriées sont connues dans l'art ou peuvent être aisément préparés par une manière bien connue. Les formulations de lotions, de gels, de crèmes, de capsules de gélatine dure ou de comprimés enrobés mous et des sachets qui sont les plus appropriés pour une utilisation selon la présente invention ou qui peuvent être aisément préparés conformément à la description ci-dessus, il est proposé par exemple dans le document US 5,428,071.

Dans un mode de réalisation préféré, le traitement des conditions eczematoid est effectuée par voie orale ou par voie topique.

Dans une forme de réalisation, la présente invention concerne un procédé pour le traitement de la pathologie eczématiforme chez un patient humain à partir dudit état, comprenant l'administration par voie orale ou l'administration audit patient d'acide 9-cis rétinoïque en une quantité suffisante pour traiter un état dudit patient. Souffrance forme active de patients atteints d'eczéma sont traitées pour réduire la gravité des blessures causées par l'eczéma ou d'autres symptômes. Dans le cas où un patient avait déjà les dommages causés par la forme active de l'eczéma, qui est dans un état de rémission, l'invention fournit un traitement prophylactique aide à prévenir la récurrence des manifestations actives de l'eczéma. Selon la présente invention, toute pathologie eczématiforme peut être traitée de manière décrite. Des exemples de phase et la phase de rémission conditions eczémateuses actifs qui sont aptes au traitement comprennent la dermatite d'irritation aiguë et chronique, la dermatite de contact allergique, eczéma ou tileznuyu "aqueux", l'eczéma séborrhéique, l'eczéma et l'eczéma discoïde kserodermalnuyu.

9-cis-rétinoïque, l'acide peut être administré par voie orale en une quantité quelconque efficace dans le traitement des affections eczématoïdes. Par exemple, l'utilisation préférée de l'acide 9-cis rétinoïque ou de son précurseur basé sur l'administration d'environ 0,3 à environ 0,9 mg d'acide 9-cis rétinoïque par kilogramme de poids corporel. Cette dose peut être administrée selon une posologie déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient. Dans des modes de réalisation spécifiques, les doses orales quotidiennes d'environ 0,3 à environ 0,9 mg par kg de poids corporel sont administrés de façon continue ou selon un calendrier de dosage intermittent, par exemple sous la forme de cycles répétitifs, selon lequel le traitement est effectué 3 jours par semaine et effectué 4 jours par semaine, ou encore sous forme de cycles, selon lequel le traitement est effectué 7 jours et 7 jours ne sont pas effectués. Le traitement par l'acide 9-cis-rétinoïque et peut être sous la forme d'un traitement continu induisant un traitement jusqu'à la rémission, suivie d'un traitement de calendrier intermittent comme traitement d'entretien.

Pour le traitement des conditions eczematoid par l'administration orale de l'acide 9-cis rétinoïque dernier patient a administré par voie orale sous forme de composition contenant de l'acide 9-cis rétinoïque ou un précurseur de ce qui donne l'acide 9-cis-rétinoïque, ou converti en elle. Des exemples de précurseurs appropriés de l'acide 9-cis rétinoïque comprennent des sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide 9-cis rétinoïque, les esters hydrolysables de 9-cis acide rétinoïque, rétinal 9-cis, les esters hydrolysables 9-cis retinal, 9-cis-rétinol et esters hydrolysables de 9-cis-rétinol.

Dans une forme de réalisation, un procédé pour le traitement d'affections eczémateuses avec des médicaments pour l'administration orale, la composition contenant de l'acide 9-cis rétinoïque ou son précurseur est présente dans une dose unitaire orale. Dans un mode de réalisation plus spécifique, la dose orale standard est un comprimé, une capsule, une pilule ou d'un sachet contenant 5 à 50 mg, de préférence de 10 à 20 mg d'acide 9-cis rétinoïque ou son sel acceptable en pharmacie ou son ester hydrolysable.

Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent tout sel chimiquement compatible avec l'acide 9-cis rétinoïque et appropriée pour l'administration à des patients humains dans une composition acceptable du point de vue pharmaceutique. Il peut être utilisé n'importe quel sel pharmaceutiquement acceptable classique de l'acide 9-cis rétinoïque. Parmi les sels classiques qui peuvent être utilisés, il convient de mentionner les sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, des métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou les sels de magnésium et sels d'ammonium ou d'alkylammonium.

Les compositions et le procédé de esters hydrolysables pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés selon l'invention. Parmi les esters aromatiques, il convient de mentionner les éthers tels que le groupe benzyle (OBzl) ou un benzyle substitué (alkyle inférieur.) Alkyle, halogéno, nitro, thio ou thio substitué, i.e. (Bas). Alkilotiogruppoy (comportant 1-7 atomes de carbone), les esters aliphatiques tels que (alkyle inférieur.) Alkyle, tert-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle les esters et l'éther 9-fluorenmetilovy.

Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé pour le traitement d'une condition eczémateuses de la peau chez un patient humain nécessitant un tel traitement, qui comprend l'application topique sur la peau du patient affectée par ladite condition 9-cis de l'acide rétinoïque en une quantité efficace contre faciliter cet état, . Souffrance forme active de patients atteints d'eczéma sont traitées pour réduire la gravité des blessures causées par l'eczéma ou d'autres symptômes. Dans le cas où un patient avait déjà les dommages causés par la forme active de l'eczéma, qui est dans un état de rémission, l'invention fournit un traitement prophylactique aide à prévenir la récurrence des manifestations actives de l'eczéma. Selon la présente invention, toute pathologie eczématiforme peut être traitée de manière décrite. Des exemples de phase et la phase de rémission conditions eczémateuses actifs qui peuvent être traitées comprennent la dermatite irritante, la dermatite de contact allergique, eczéma ou tileznuyu "aqueux", l'eczéma séborrhéique, l'eczéma et l'eczéma discoïde kserodermalnuyu.

Pour le traitement d'affections eczematoid chez un patient par l'acide 9-cis-rétinoïque topique est appliquée en dernier lieu par application topique sous la forme d'une composition pour application topique, comprenant un composé choisi parmi l'acide 9-cis rétinoïque et leurs sels dermatologiquement acceptables. Dans la préparation de ces compositions pour l'administration topique, le composé, un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou esters pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont mélangés avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour l'application topique. Tout excipient classique peut être utilisé selon la présente invention.

Ces compositions topiques qui contiennent de l'acide 9-cis rétinoïque et ses sels et peuvent comprendre tous les excipients et additifs classiques habituellement utilisés pour préparer des compositions topiques. Parmi les additifs ou excipients classiques qui peuvent être utilisés pour la préparation des compositions selon la présente invention, il convient de noter les conservateurs, les épaississants, les parfums, etc. En outre, ces compositions peuvent comprendre des anti-oxydants classiques, tels que le butylhydroxyanisole (BHA), le palmitate d'ascorbyle, gallate de propyle, l'acide citrique, l'hydroxytoluène butylé (BHT), l'éthoxyquine, le tocopherol, etc. Ces compositions topiques peuvent contenir des véhicules classiques acceptables adaptés pour une application topique, qui sont couramment utilisés dans ces compositions. Ces compositions peuvent contenir des agents épaississants, des humectants, des émulsifiants et des stabilisants de viscosité, qui sont généralement utilisés dans de telles formes. En outre, ces compositions peuvent contenir des colorants et des parfums classiques dans la préparation de compositions cosmétiques.

Une composition pour application topique peut contenir toute concentration de l'acide 9-cis rétinoïque ou de son sel qui est efficace dans le traitement des affections eczématoïdes. Par exemple, la composition peut être utilisée qui contient un composé à une concentration d'environ 0,001 à environ 0,05% en poids de la composition. Les concentrations plus spécifiques de composés qui sont appropriés dans le procédé comprennent d'environ 0,003 à environ 0,03% en poids de la composition, et d'environ 0,005 à environ 0,01% en poids de la composition. D'autres concentrations appropriées du composé sont au moins d'environ 0,0005% en poids. de 0,0005 à 0,15 en poids.%, 0,005 à 0,001 et de 0,05 à 0,01% en poids de la composition.

Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent tout sel chimiquement compatible avec l'acide 9-cis rétinoïque et approprié pour une utilisation dans le traitement de patients humains dans une composition acceptable du point de vue pharmaceutique. Il peut être utilisé n'importe quel sel pharmaceutiquement acceptable classique de l'acide 9-cis rétinoïque. Parmi les sels classiques qui peuvent être utilisés, il convient de mentionner les sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium et des sels d'ammonium ou d'alkylammonium.

La composition topique peut se présenter sous toute forme qui est généralement utilisé pour des compositions destinées à une application topique. Par exemple, une composition pour application topique peut être sous la forme d'une pommade, une crème, un gel, une lotion ou un shampooing. D'autres exemples de formes appropriées, pour les compositions destinées à une application topique incluent des teintures, des solutions, des suspensions, des poudres micronisées, des savons, des parfums et des aérosols.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.

exemple 1

Activité de l'acide 9-cis-rétinoïque contre l'eczéma chronique des mains

a) Méthode

Quinze patients, huit hommes et sept femmes, souffrant d'eczéma chronique des mains, réfractaires au traitement conventionnel, ont été traités avec de l'acide 9-cis rétinoïque. L'âge moyen des patients était de 52,3 ans, vont de 21 à 83 ans. Перед началом терапии с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты они уже страдали экземой от 3 месяцев до 8 лет, в среднем 29 месяцев. Помимо отказа от вызывающих раздражение веществ и аллергенов их предварительное лечение включало местное применение предназначенных для такого использования кортикостероидов (15 пациентов), местное применение дегтя (2 пациента), изотретиноина (2 пациента), третиноина (1 пациент) и рентгеновских лучей (3 пациента). Реакция на эти методы лечения во всех случаях оказалась неудовлетворительной, при этом у 4 пациентов средней, у 3 пациентов слабой и 8 пациентов вообще не было реакции на лечение. Терапия состояла в приеме один раз в день во время завтрака 9-цис-ретиноевой кислоты в дозе 40 мг в форме двух желатиновых капсул с мягким покрытием, содержащих по 20 мг 9-цис-ретиноевой кислоты. Восемь пациентов получали в течение первой недели только по 20 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 2 месяца, диапазон от 1 до 3 месяцев. Для оценки терапевтического действия такие приведенные ниже повреждения и симптомы, как эритема, папулы и везикулы, шелушение, гиперкератоз, растрескивание и зуд/боль, оценивали по шкале от 0 до 4 (0 обозначает отсутствие симптомов, 1 обозначает слабые симптомы, 2 обозначает средние симптомы и 4 обозначает серьезные симптомы). Оценивали побочные действия, в частности относящиеся к синдрому гипервитаминоза А: головная боль, сухость губ, другие нарушения кожно-слизистых оболочек, симптомы, связанные со скелетными мышцами, и выявляемые в лабораторных условиях аномалии.

б) Результаты

Как видно из таблицы 1, все 15 пациентов заметно реагировали на лечение с помощью 9-цис-ретиноевой кислоты (9-цис-РК) и все различные повреждения и симптомы облегчились в результате лечения. Общий балл повреждений/симптомов у 14-и реагирующих на лечение пациентов снизился в среднем на 81,3% (диапазон 53-100%). Обнаружено благоприятное воздействие на все различные повреждения и симптомы, такие как эритема, папулы и везикулы и т.д., которые уменьшились на 62-100%. 9-цис-Ретиноевая кислота в дозе 40 мг ежедневно оказалась очень хорошо переносимой. Единственные обнаруженные побочные действия у этих 15 пациентов проявлялись в быстро проходящей головной боли у 2 и сухости губ у 5 пациентов. Не выявлено никаких нарушений кожно-слизистых оболочек, обнаруживаемых при применении более высоких доз, и никаких симптомов, связанных со скелетными мышцами, и других симптомов. Такие симптомы были выявлены при применении более высоких доз (Kurie и др., Clin. Cancer Res., 2, 287-293 (1996); Miller и др., Clin. Cancer Res., 2, 471-475 (1996)). При применении этой низкой дозы 9-цис-ретиноевой кислоты не обнаружены хорошо известные выявляемые в лабораторных условиях аномалии, такие как увеличение уровня трансаминаз (ALAT, ASAT), увеличение уровня щелочной фосфатазы, а и увеличение уровня триглицеридов и холестерина, часто вызываемые ретиноидами. Реакция на терапию с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты у пациентов, страдающих хронической формой экземы рук, не поддающейся обычному лечению, по оценке врача, а и самого пациента оказалась очень хорошей или хорошей у 13 из 15 пациентов или у 87% пациентов (таблицы 1 и 2).

REVENDICATIONS

1. Применение 9-цис-ретиноевой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров в качестве активного начала для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической экземы кожи рук.

2. Применение по п.1, где действующее вещество используют в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

3. Применение по п.1 или 2, где лекарственное средство приготавливают для орального введения или местного применения.

4. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство приготавливают в виде таблетки, капсулы, пилюли, саше, мази, крема или лосьона.

5. Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство приготавливают в виде таблетки, капсулы, пилюли и саше, которые содержат от 5 до 50 мг, предпочтительно 10-20 мг действующего вещества.

6. Применение по любому из пп.1-5, где лекарственное средство приготавливают в виде суточной дозы орального введения, содержащей от 0,05 мг до 1,5 мг, предпочтительно от 0,3 до 0,9 мг на кг веса тела.

7. Применение по любому из пп.1-6, где лекарственное средство приготавливают в виде мази, крема или лосьона, которые содержат от 0,0005 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 0,1 мас.% действующего вещества.

8. Применение по любому из пп.1-7, где действующее вещество выбирают из группы, включающей 9-цис-ретиноевую кислоту и ее соли с щелочными металлами, соли с щелочноземельными металлами, ее бензиловые эфиры, (низшие) алкиловые эфиры и 9-флуоренилметиловые эфиры.

9. Применение по пп.1-8, где действующее вещество представляет собой 9-цис-ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение 9-цис-ретиноевой кислоты для приготовления лекарственного средства для лечения хронической экземы кожи рук.

Version imprimable
Дата публикации 01.04.2007гг