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invention
Fédération de Russie Patent RU2211698

Moduler la réponse immunitaire à l'aide de la ribavirine

Moduler la réponse immunitaire à l'aide de la ribavirine

Nom de l'inventeur: Robert TEM (US)
Le nom du titulaire du brevet: AI-CN Pharmaceuticals, Inc .. (Etats-Unis)
Adresse pour la correspondance: 193036, Saint - Pétersbourg, et / I 24, "NEVINPAT" AV Polikarpov
Date de début du brevet: 20.12.1999

L'invention concerne la médecine, en particulier à l'immunologie, et concerne le développement de façons en utilisant des nucléotides immunomodulation. A cet effet, la réponse du système immunitaire à la stimulation est modifiée en présentant le nucléoside du système à une concentration choisie de manière à influer sur le marqueur moléculaire B7 qui est des effets de stimulation inverses. stimuli envisagés comprennent les allergènes, néoplasme, virus, bactéries, infestation parasitaire, et la réaction auto-immune. Il est particulièrement important pour cette marqueurs moléculaires B7-1 et B7-2 croient. nucléosides préférés sont ribavirine et ribavirine analogues. Le procédé permet une augmentation de l'effet immunocorrecting dans diverses maladies.

DESCRIPTION DE L'INVENTION

La portée de l'invention est l' immunologie.

En plus des paramètres de diagnostic physiologiques et phénotypiques couramment utilisés, les maladies peuvent parfois être corrélées avec des marqueurs moléculaires, tels que polidnost (polidy), des mutations dans des gènes spécifiques, l'expression de marqueurs spécifiques de la surface cellulaire, et ainsi de suite. Beaucoup de ces marqueurs agissent comme indicateurs pronostiques ou des signes spécifiques de la maladie, et peuvent donc être utilisés comme outils de diagnostic pour déterminer l'état physiologique exact.

Au cours des dernières années, de nombreuses tentatives ont été faites pour mettre en corrélation les maladies relativement complexes, telles que l'auto-immunité, l'asthme, le cancer, etc avec des marqueurs moléculaires spécifiques. Plusieurs études ont montré une participation directe ou indirecte des molécules de costimulation B7-1 et B7-2 dans la modulation du système immunitaire dans les maladies. Cependant, malgré les nombreux détails des différents niveaux d'expression B7-1 et B7-2 dans les maladies obtenues par ces études, une image globale et complète et n'a pas été créé (Hepatology 25, n ° 5, 1997, pp. 1108 à 1114 ... L'expression des molécules co-stimulatrices B7-1 et B7-2 et le carcinome hépatocellulaire humain, J. Cancer Res Clin Oncol 124, 7, 1998, pp.383-388: l'expression des molécules co-stimulatrices B7-1 et B7-2. . sur le carcinome gastrique humain; J. Neuroimmunol 84, 2, 1998, r.179-187: CD80 costimulation (B7-1) et CD86 (B7-2) sur les cellules du liquide céphalorachidien dans la sclérose en plaques; J. Neuroimmunol 91, No. . 1-2, 1998, pp.198-203: B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), l'interleukine-12 et le facteur-bêta expression de l'ARNm de croissance transformant dans le LCR et les cellules mononucléées du sang périphérique provenant de patients atteints de sclérose multiple) .

Dans de nombreux cas, il y a clairement une corrélation contradictoire entre B7-1, B7-2 et maladies spécifiques (voir. Le tableau 1). Dans certains types de cancer, par exemple, B7-1 est présent en des quantités relativement élevées et B7-2 est présent en quantités relativement faibles. Pour les autres types de cancer 87-1 et B7-2 ont exactement la corrélation inverse (J. Cancer Res Clin Oncol 124, 7, 1998, p.383-388: ... Expression de molécules de costimulation B7-1 et B7-2 sur l'homme .. carcinome gastrique; Br J. Haematol 102, No.5 in 1998 r.1257-1262: l'expression des molécules de costimulation et leur relation avec le pronostic de la leucémie myéloïde aiguë humaine: un mauvais pronostic des leucémies B7-2 positif; Int ... J. Mol Med 2, 2, 1998, r.167-171: absence de B7-1 et de B7-2 sur des cellules cancéreuses de la tête et du cou et de la signification que pour la thérapie génique).

L'expression de B7-1 et B7-2 et montre que la corrélation incompatible avec les modèles de cytokines connues (voir. Tableau 2). Par exemple, il y avait une corrélation entre l'augmentation de l'expression de B7-1 à la fois une régulation positive et négative de la réponse au type 1, et une corrélation V2-7 à la fois une régulation positive et négative de la réponse au type 1. La même chose peut être dit à propos corrélation avec B7-1 et B7-2 réponse de type 2 (voir le tableau 1.) (Am J. Respir Cell Mol Biol 17, n ° 2, 1997, p.235-242: .... régulation différentielle de l'homme, . spécifiques de l'antigène de type 1 et de type 2 réponses par les B-7 homologues CD80 et CD86; J. Immunol 156, No.8, 1996, p.2387-2391: costimulation de IL-4 par B7-1 murin et B7 molécules -2.).

Alors, quels médicaments toujours pas claires ou même des catégories médicaments seraient efficaces dans la modulation de l'activité B7-1 ou B7-2, et même si ces médicaments et seraient identifiés, on ne sait pas comment utiliser utilement ces molécules costimulatrices pour moduler le système immunitaire. Examiner ensemble toutes ces inconnues, il reste un besoin important de fournir des procédés et des compositions pour moduler une ou plusieurs des marqueurs B7, en particulier comme moyen d'influencer la réponse du système immunitaire à un stimulus donné.

Brève description des tableaux

Tableau. 1 est un tableau de correspondance entre les maladies spécifiques et leur corrélation avec l'expression de B7-1 et B7-2.

Tableau. 2 est un tableau de correspondance entre les différents types de maladies à l'expression de type 1, type 2, B7-1 et B7-2.

RESUME DE L'INVENTION

La présente invention concerne des procédés et des compositions qui modifient la réponse du système immunitaire au stimulus. La réponse générale est modifiée en présentant le nucléoside du système à une concentration sélectionnée pour avoir un effet sur un marqueur B7, inverser les effets de la stimulation.

Dans un aspect, des modes de réalisation préférés des stimuli choisis parmi les groupes constitués par les allergènes, les néoplasmes, les virus, les bactéries, les parasites, et une réaction auto-immune. D'intérêt particulier sont des marqueurs moléculaires B7-1 et B7-2. Dans un autre aspect de modes de réalisation préférés, le nucléoside est une forme d'analogues de ribavirine, et dans des modes de réalisation particulièrement préférés, le nucleoside est la ribavirine. Dans encore un autre aspect de modes de réalisation préférés, le nucléoside est pourvu d'un montant suffisant pour obtenir une plage de concentration comprise entre environ 0,2: M et environ 5: M, respectivement, dans un fluide contenant des cellules exprimant le marqueur de B7.

Dans un autre aspect de modes de réalisation préférés, le défi est corrélée à une augmentation de la réponse de type 2, ainsi que l'utilisation du nucléoside est en corrélation avec une diminution de la réponse de type 2.

DESCRIPTION DETAILLEE DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS

L'inventeur a découvert qu'il existe une relation frappante entre certains des nucléosides, en particulier Ribavirine et ses analogues, et l'expression d'un ou plusieurs des marqueurs B7. Une enquête a révélé un autre lien inattendu - que l'application de ces nucléosides peut être utilisé pour un effet bénéfique sur le résultat d'une maladie ou d'autres incitations. En particulier, on a découvert un procédé de modulation de la réponse immunitaire à un stimulus, comprenant: (a) sont en corrélation avec l'effet de stimulation sur un marqueur B7; (B) mettre en corrélation l'application d'un nucléoside dans une plage de concentration avec une modulation du marqueur moléculaire B7 qui est l'inverse de l'exposition; et (c) de nucléoside au système immunitaire sont dans cette gamme de concentrations.

Le terme "nucleoside" tel qu'il est utilisé ici, désigne un composé constitué d'un groupe pentose pentose ou de modification attachée à une position spécifique d'un hétérocycle ou à la position naturelle d'une purine (position 9) ou pyrimidique (position 1) ou à la position équivalente dans un analogue, comprenant en particulier, D- et L-formes de hétérocycles bicycliques et monocycliques azotées. Le terme «D-nucléosides» se réfère aux composés nucléosidiques qui ont un fragment de sucre D-ribose (par exemple adenosine). Le terme «L-nucléosides» se réfère aux composés nucléosidiques qui ont un fragment de sucre L-ribose. Le terme "nucleotide" désigne un nucléosides dans lequel les esters de phosphate substitués sur la position 5 'du nucléoside.

Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne tout sel dérivé d'acides ou de bases inorganiques ou organiques.

Le terme «tumeur» se réfère à tout type de croissance autonome de tissu anormal, qui peut être ou ne pas devenir malignes, y compris tout type de tumeurs et de cancers.

"Traitement" ou les termes «traitement» d'une maladie liée à la mise en œuvre d'un protocole qui peut inclure l'administration d'une ou de plus d'un médicament à un patient pour soulager les signes ou symptômes. Ainsi, «traitant» ou «traitement» ne nécessite pas une élimination complète des signes ou des symptômes, ne nécessitent pas de récupération, et en particulier comprend des protocoles qui ont pour seul effet marginal (tels que l'effet placebo) sur le patient.

Le terme «système immunitaire» tel qu'il est utilisé ici, désigne toute collecte de cellules immunocompétentes qui identifient collectivement et attaquent les objets étrangers et de répondre dynamiquement aux nouveaux agents pathogènes ou d'autres stimuli. Des exemples de systèmes immunitaires sont le système immunitaire humain ou d'autres mammifères qui incluent la rate, le thymus des lymphocytes B, des lymphocytes T et des anticorps. Le système immunitaire tel que défini ici doit avoir un composant cellulaire, mais peut ou non avoir une composante humorale. Lorsqu'un composant humoral est inclus dans le système immunitaire, humorale le composant peut comprendre des molécules solubles sécrétés par des cellules immunocompétentes, notamment des anticorps ou des interleukines. Des exemples de molécules solubles sont des IgG, IgM, IgE ou IL2, IL4, IL-10 (interleukine 2, 4, 10).

Selon cette définition, on considère que la totalité du sang, et le sang appauvri en fibrinogène, plaquettes et globules rouges, qui comprend le système immunitaire, étant donné qu'il contient des cellules immunocompétentes qui sont capables de réagir de manière dynamique à de nouveaux agents pathogènes. D'autres systèmes immunitaires sont des milieux de culture cellulaire contenant des cellules immunocompétentes. En revanche, une solution tamponnée d'anticorps n'a pas été considéré comme un système immunitaire, étant donné qu'il ne contient pas d'une pluralité de cellules immunocompétentes. Dans d'autres modes de réalisation, humain ou autre animal contiennent des systèmes immunitaires tels que définis ici.

Le terme «stimulus» est utilisé ici pour signifier tout composant ou un événement qui provoque une réponse du système immunitaire. Les incitations peuvent être regroupées en trois catégories: personnel, irrégulières et ont changé leurs propres incitations. défis de type auto stimuli comprennent des cellules ou des molécules dans lesquelles le système immunitaire et ces stimuli sont dérivés du même organisme, des protéines ou des protéines auto autologues et des fragments de ceux-ci. Des exemples comprennent des cellules de sang humain, des cellules non différenciées, des anticorps ou des facteurs de coagulation d'une seule et même personne. Incitations types inappropriés comprennent des cellules, des virus ou des molécules, dans lequel le système immunitaire et le défi proviennent d'organismes différents, ou un stimulus est hétérologue. Des exemples comprennent des organes ou des cellules provenant d'un donneur non identiques, des bactéries, des virus, ou tout autre type de molécules typiques pour d'autres espèces, y compris les endotoxines, des enzymes ou des protéines structurales. Des mesures incitatives telles que le changement de propriété comprennent des cellules ou des molécules dans lesquelles le système immunitaire et le défi sont du même corps, mais en même temps un stimulus soumis à des modifications, dégradable ou des changements néoplasiques. Des exemples de telles modifications comprennent la modification du profil d'un marqueur B7 ou des cellules présentatrices d'antigène. Des exemples de modifications comprennent des cellules de dégradation qui ont subi l'apoptose ou de tissu nécrotique. Des exemples de modifications néoplasiques comprennent l'induction du cancer.

"La réponse immunitaire" et les termes "réponse immunitaire" est utilisé ici pour signifier toute réponse immunitaire au stimulus. D'un intérêt particulier dans la présente demande sont des réponses immunitaires qui comprennent la modulation d'un marqueur de B7. Une telle modulation peut comprendre une combinaison quelconque d'augmentation ou de diminution de l'expression de B7-1 et B7-2. Ainsi, toutes les réponses sont présentées dans le tableau. 1 et 2 sont des exemples des réponses réfléchies du système immunitaire.

D'autres réponses du système immunitaire envisagés comprennent l'engagement de composants cellulaires dans les interactions ou les changements dans l'activité génétique spécifiques cellulaires. interactions spécifiques de cellules peuvent avoir des interactions cellule-cellule ou cellule-défi. Des exemples d'interactions entre les cellules sont des cellules T auxiliaires en contact avec des cellules T ou des cellules T auxiliaires en contact avec les macrophages. Des exemples de stimulation des interactions des cellules sont des cellules présentatrices d'antigène, incorporer incitation traitées par ce stimulus et expose le stimulus traité à la surface cellulaire ou les cellules B d'exposer des anticorps spécifiques de stimulation sur leur surface cellulaire et de se lier à un stimulus d'anticorps. Modification de l'activité génétique peuvent être réarrangements de l'ADN génomique ou l'activation sélective des gènes. Des exemples de réarrangements dans l'ADN génomique sont épissage événements menant à la «maturation d'affinité" des anticorps contre le stimulus, ou des événements d'épissage conduisant à un commutateur de classe entre les différentes classes d'anticorps. Des exemples d'activation sélective des gènes augmentation ou une diminution de la transcription ou de la traduction des gènes codant pour les interleukines ou B7-1 ou B7-2.

Tel qu'il est utilisé ici, la production B7 de l'impact qui est une exposition «inverse», associée au stimulus, signifie que l'effet B7 est réalisée par une nucléoside est marginale, au moins dans les effets opposés de direction, associé à un seul stimulus. Ainsi, si le défi est associé à l'expression B7-1 réduite, un effet inverse B7 serait un effet dans lequel B7-1 est au moins légèrement élevée. De même, si le défi est associé à une expression B7-2 accrue, un effet inverse B7 serait un effet dans lequel B7-2 est au moins légèrement réduite.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme «présentation du système immunitaire avec un nucleoside» signifie que le nucléoside est mis en contact avec les composants du système immunitaire dans une mesure suffisante pour produire une réponse du système immunitaire. Dans des modes de réalisation préférés, cela signifie l'addition du nucléoside à un corps. Dans d'autres modes de réalisation, cela signifie que l'addition du nucléoside dans un récipient ou un autre récipient du système immunitaire.

Il doit être entendu que la définition du terme «présentation du système immunitaire avec un nucléoside" suffisamment large de manière à inclure une combinaison quelconque de contacts m in vivo, in vitro ou ex vivo. In- vivo peut comprendre l'injection, ingestion, inhalation ou administration transdermique. Des exemples de divers injection sont injectés par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Des exemples de diverses formes de l'ingestion des comprimés, des sirops ou de poudres. L'utilisation de pansements occlusifs, des onguents ou des méthodes électrophorétiques peut obtenir la délivrance transdermique. L'inhalation peut être effectuée par évaporation ou par pulvérisation cathodique.

la mise en contact in vitro peut être réalisée soit par une solution contenant un nucléoside du système immunitaire dans un récipient approprié de dosage, ou par dissolution du nucléoside dans une solution qui peut ou non faire partie du système immunitaire. Les exemples incluent la distribution automatisée ou manuelle pipetage, dripping, coulée ou injection d'une solution contenant le nucléoside pour le système immunitaire. En variante, le nucleoside peut être dissous dans un liquide par agitation, le mélange ou la coulée Ribavirine dans le fluide. Ce fluide peut comprendre le système immunitaire ou peut être une solution support comprenant un tampon, des solutions isotoniques du sang. Ce support peut alors être distribué au système immunitaire.

la mise en contact ex vivo peut être réalisée en plusieurs étapes, dans lequel (1) ont été prélevés du système immunitaire provenant d'une source, (2) le nucléoside est administré au système immunitaire et (3) le retour du système immunitaire, au moins partiellement d'alimentation. La partie de sélection du système immunitaire peut être accomplie par retrait d'une partie du système immunitaire in vivo ou in vitro, la source. Des exemples de sources in vivo sont des animaux vertébrés, y compris les humains et les animaux invertébrés. Le retrait peut être effectué par ponction veineuse, des yeux ou des injections saigne.

Des exemples de sources in vitro sont des cultures de cellules contenant le système immunitaire, le traitement ou le sang stocké. Le retrait peut être effectué par tout moyen de transfert de fluide, par exemple automatisé ou pipetage manuel, aspiration, ruisselant et ainsi de suite. Le retour du système immunitaire de la source peut être effectuée par tout moyen de transfert de fluide. Si la source est in vitro peut être automatique ou manuel de pipetage, l'aspiration, goutte à goutte et dans le cas de la source in vivo - une injection intraveineuse.

nucléosides sont prévus Ribavirine (1- b -D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) , et ses analogues. Pour les analogues de la clarté de ribavirin signifie tout dérivé de la ribavirine dans lequel (1) un ou plus d'un groupe hydroxyle est remplacé par un résidu non hydroxylique ayant moins de 25 atomes, y compris H, alkyle inférieur, aryle inférieur, aralkyle inférieur, alcényle inférieur alkyle, un halogène, et etc., et indépendamment un ou plusieurs d'un atome d'hydrogène est remplacé par un fragment non hydrogène ayant moins de 25 atomes, y compris OH, alkyle inférieur, aryle inférieur, aralkyle inférieur, alcényle inférieur alkyle, un atome d'halogène, et ainsi de suite.

La ribavirine, la ribavirine analogique ou un autre nucléoside est de préférence formulée en une préparation dans une solution aqueuse tamponnée. Dans d'autres modes de réalisation, cependant, le nucléoside peut être préparé sous la forme du médicament dans de nombreuses autres formes liquides ou solides. Les formes liquides peuvent être des solutions comprenant des solvants purs, y compris l'eau, le DMSO (diméthylsulfoxyde) ou l'éthanol. Les formes liquides peuvent contenir des solutions comprenant un mélange de solvants avec d'autres solvants ou mélanges de matières solides dissoutes, y compris vodnoetanolnye, des mélanges eau-DMSO, des tampons. En outre, des formes liquides de nucléosides peuvent être mélangés par exemple avec des substances modifiant la consistance pour former des gels, des crèmes ou des pommades. Des exemples sont des molécules amphiphiles, des cires ou de la gélatine. Les formes solides peuvent comprendre des solides qui peuvent être ou ne pas être des ingrédients actifs. Des exemples d'ingrédients actifs sont des tampons, des résines échangeuses d'ions, notamment le MOPS ((3- (N-morpholino) propanesulfonique), les phosphates ou les citrates. Des exemples d'ingrédients inactifs comprennent l'amidon, la cellulose ou la silice. En outre, des formes solides peuvent se présenter sous diverses préparations, y compris des comprimés, des capsules, des poudres et ainsi de suite.

Dans des modes de réalisation préférés, la quantité du nucleoside prendre suffisante pour atteindre une concentration comprise entre environ 0,2: M et environ 5: M, respectivement, dans un fluide contenant des cellules exprimant le marqueur de B7. formes de réalisation préférées, moins d'autres concentrations couvrant la plage allant de 0,1 uM à environ 10 uM.

Dans un autre aspect de modes de réalisation préférés, le défi est corrélée à une augmentation de la réponse de type 2, et l'application du nucléoside est corrélée avec le type 2. Type 2 réponse peut être comprise comme suit la réponse d'atténuation.

le système immunitaire des mammifères contiennent deux classes principales de lymphocytes: les lymphocytes B (cellules B), qui proviennent de la moelle osseuse et des lymphocytes T (cellules T) qui sont créés dans le thymus, les lymphocytes B sont en grande partie responsables de l'immunité humorale (à savoir a une production d'anticorps), tandis que les cellules T sont en grande partie responsables de l'immunité à médiation cellulaire. Les cellules T sont généralement divisés en deux sous-classes de cellules T auxiliaires et des cellules T cytotoxiques. Les lymphocytes T auxiliaires activent les autres lymphocytes, y compris les lymphocytes B et les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages, en libérant des médiateurs protéiques solubles appelés cytokines qui sont impliquées dans l'immunité à médiation cellulaire. Tel qu'il est utilisé ici, les lymphokines sont un sous-ensemble des cytokines.

En général, et croire que les cellules T auxiliaires et séparé en deux sous - classes, de type 1 et de type 2. Les cellules de type 1 (aussi appelées cellules Th1) produire l' interleukine 2 (IL-2), facteur de nécrose tumorale (TNF-a) et l' interféron gamma (IFN-U) et sont principalement responsables de l' immunité à médiation cellulaire telle que l' hypersensibilité de type retardé et l' immunité antivirale. En revanche, le type de cellule 2 (également connu sous Th2) produisent les interleukines IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 et IL-13 et sont impliquées dans la promotion de réponses immunitaires humorales, telles que les réponses produit en réponse à des allergènes, par exemple l'IgE commutation isotypique et de l'anticorps IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145-173 ..).

Tel qu'utilisé ici, les termes "réponses" de type 1 et de type 2 sont destinés à inclure toute la gamme des effets résultant de l'induction de type lymphocyte 1 et de type 2, respectivement. Entre autres choses, de telles réactions comprennent la variation de la production des cytokines correspondantes par le biais de la transcription, la traduction, la sécrétion et éventuellement d'autres mécanismes, l'augmentation de la prolifération des lymphocytes correspondants, ainsi que d'autres effets secondaires associés à une production accrue de cytokines, y compris l'impact sur la mobilité.

Comme cela est décrit dans le brevet US 5767097 (Tarn, Juin 1998), dont la description est incorporée ici à titre de référence, une réponse de type 1 et de type 2 peut être supprimée de manière sélective tandis que l'autre est soit induit ou relativement peu affectée, et soit les réponses de type 1 ou de type 2 peut être induite sélectivement tandis que l'autre est soit supprimé ou relativement peu affectée. En outre, comme décrit dans situé dans la demande PCT PCT / US98 / 00634 brevet co-pendante, dont la description est incorporée ici à titre de référence, certains nucleosides tels que la ribavirine sont efficaces pour moduler sélectivement les réponses de type 1 et de type 2 par rapport à l'autre. Détermination des nucléosides sont efficaces pour réduire la réponse de type 2, il est facilement réalisable expérimentalement.

On croit que les procédés décrits ici peuvent être utilisés pour traiter une grande variété de maladies, en fait, toute maladie qui répond favorablement à un tel traitement. Entre autres, en particulier on croit qu'une telle combinaison peut être utilisée pour traiter un allergène (allergie), une néoplasie (cancer), les virus (infection virale), des bactéries (infection bactérienne), une maladie auto-immune ou d'une infestation.

Les infections envisagées pour être traitées avec les nucleosides de la présente invention comprennent le virus respiratorosintsitialny (virus respiratoire syncytial RSV), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (HCV), l'herpès simplex de type 1 et de type 2, l'herpès génital, la kératite herpétique , l'encéphalite herpétique, l'herpès zoster, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la grippe A, le virus de xanthane (fièvre hémorragique), le virus du papillome humain (VPH), la rougeole et les champignons. En particulier, on pense que des combinaisons revendiquées ici seront utiles dans le traitement des infections virales et bactériennes chroniques, y compris le VIH, la tuberculose, la lèpre et ainsi de suite.

Infestations envisagées pour traiter avec les nucléosides de la présente invention comprennent intracellulaire des protozoaires d'invasion, et les helminthes et autres infestations parasitaires. Encore une fois, en particulier, on pense que des combinaisons revendiquées ici seront utiles dans le traitement des infestations chroniques.

Néoplasmes envisagées pour traiter comprennent des tumeurs provoquées par un virus, et l'effet peut impliquer l'inhibition de la transformation des cellules infectées par le virus à un état néoplasique, ce qui inhibe la propagation du virus à partir des cellules transformées vers d'autres cellules normales et / ou arrêter la croissance des cellules transformées par le virus.

Allergies envisagées à traiter comprennent toutes les allergies IgE et IgG, le syndrome hyper-IgE et les conditions de dermaticheskie telles que la dermatite atopique. et on pense que les procédés revendiqués peuvent être utilisés pour traiter le rejet de greffe (maladie du greffon contre l'hôte), et des réactions d'implant.

Maladies auto-immunes peuvent être classées comme neorganospetsificheskie ou spécifique d'organe. Neorganospetsificheskie maladies auto-immunes comprennent la polyarthrite rhumatoïde, la goutte et l'arthrite goutteuse, le lupus érythémateux disséminé (LED), le syndrome de Sjögren, la sclérodermie, la polymyosite et dermomiozit, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme articulaire aigu. les maladies auto-immunes spécifiques d'organes sont connus pour pratiquement tous les organes, y compris le diabète insulino-dépendant, les maladies de la thyroïde (la maladie de Basedow et la maladie de Hashimoto), la maladie d'Addison, et certaines maladies des reins et des poumons, y compris l'allergie et l'asthme, la sclérose en plaques, la myasthénie gravis, l'uvéite, le psoriasis, les formes l'hépatite et la cirrhose, l'insuffisance de la maladie cœliaque, la maladie inflammatoire de l'intestin, et certains types d'infertilité masculine et féminine. processus auto-immuns peuvent être stimulées par des infections virales, notamment le VIH, le virus peut être le résultat d'un rejet de greffe et peuvent accompagner certaines tumeurs, ou être provoquée par l'exposition à certains produits chimiques.

synthèse

Synthèse de ribavirin est bien connue, et la synthèse d'analogues de la ribavirine est apparent à partir de matières PCT / US97 / 18387 et les demandes PCT / US97 / 00600, dont la description des deux sont incorporées ici par référence.

introduction

Il est supposé que les nucléosides selon la présente invention, la composition est administrée dans toute formulation pharmaceutique appropriée, et selon n'importe quel protocole approprié. dosages et protocoles préférés de toute évidence mieux établies par l'expérimentation avec des patients particuliers. Une telle expérimentation n'a pas besoin d'être étendu, et il est supposé que les nucléosides sont administrées à un être humain dans une plage comprise entre environ 100 mg / jour et environ 5000 mg / jour. On pense, en particulier, que les humains et d'autres systèmes ribavirin ou d'un autre nucléoside à délivrer pour les paramètres qui rendent la concentration du nucléoside dans un fluide contenant des cellules exprimant B7 entre environ 0,2: M et environ 5: M, respectivement.

Bien entendu, lorsque le traitement des problèmes de maladie, les artisans reconnaîtra qu'une quantité thérapeutiquement efficace variera avec l'infection ou la maladie à traiter, sa gravité, le régime thérapeutique, la pharmacocinétique de l'agent utilisé, ainsi que sur le patient à traiter (humain ou animal). Ainsi, des dosages efficaces peuvent varier de 1 mg / kg de poids corporel ou moins à 25 mg / kg de poids corporel ou plus. En général, il est considéré qu'une quantité thérapeutiquement efficace d'un médicament "deuxième" varie d'un peu moins d'environ 1 mg / kg à environ 25 mg / kg du patient en fonction de l'infection ou l'état de nucléoside à traiter et de la voie d'administration. Cette gamme posologique produit généralement des niveaux efficaces de concentration dans le sang de nucléoside actif allant d'environ 0,04 à environ 100 mg / cm3 de sang du patient. On suppose, cependant, que le mode spécifique au patient approprié sera élaboré par l'administration d'une petite quantité, puis augmenter la quantité jusqu'à ce que soit jusqu'à ce que les effets secondaires deviennent trop défavorables, ou l'effet recherché est atteint.

Introduction Les nucleosides de la présente invention peuvent être préparés par voie orale, parentérale (incluant les injections sous-cutanées, l'injection intraveineuse, intramusculaire, intrasternale ou perfusion méthodes), par pulvérisation par inhalation ou par voie rectale, par voie topique, etc., dans des formulations posologiques unitaires contenant des supports pharmaceutiquement acceptables non toxiques conventionnels , des adjuvants et des excipients.

On croit que les nucleosides de la présente invention peuvent être préparées sous forme de formulations en mélange avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique. Par exemple, les nucleosides de la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Du fait que les nucleosides de la présente invention sont généralement solubles dans l'eau, ils peuvent être administrés par voie intraveineuse dans une solution saline physiologique (par exemple, tamponnées à un pH d'environ 7,2 à 7,5). A cet effet, les tampons classiques peuvent être utilisés, tels que des phosphates, des bicarbonates ou citrates. Bien sûr, l'artisan peut modifier les formulations au sein de la direction de cette spécification pour plusieurs médicaments pour une voie d'administration particulière sans rendre les compositions de la présente invention instable ou réduire leur activité thérapeutique. En particulier, la modification des présents nucléosides pour les rendre plus solubles dans l'eau ou un autre véhicule, par exemple, peut être facilement accomplie par des modifications mineures (formation de sel, estérification, etc.) qui sont bien connus dans la technique. et bien connu dans l'art comment modifier la voie d'administration et la posologie de nucleosides spécifiques pour modifier la pharmacocinétique des nucléosides envisagés pour un effet bénéfique maximal chez les patients.

Dans certaines formes galéniques, la forme préférée est administré sous forme de prodrogues nucléosidiques, y compris en particulier acylés dérivés (acétylés ou autres), les esters de pyridine et de diverses formes de sel des présents nucléosides. Le spécialiste sait comment modifier rapidement les nucléosides représentés sous forme de promédicament pour faciliter la livraison de nucléosides actifs à un site cible dans l'organisme hôte ou patient. L'homme devrait tirer parti des paramètres pharmacocinétiques favorables des formes de promédicament, le cas échéant, dans la réalisation des nucléosides envisagées pour un site ciblé au sein de l'organisme hôte pour un effet maximum du nucléoside.

Par ailleurs, les nucléosides envisagés peuvent être administrés séparément ou ensemble, et l'administration ainsi séparés peuvent être effectuées dans un ordre quelconque. Les quantités d'ingrédients actifs et d'agents actifs pharmaceutiques et modes d'administration relatifs choisis de manière à obtenir l'effet thérapeutique combiné souhaité.

Voies d'administration envisagée nucléosides peuvent aller de continue (perfusion intraveineuse) à plusieurs administrations par voie orale par jour (par exemple, quatre fois par jour) et peuvent inclure, entre autres voies d'administration, par voie orale, topique, parentérale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, transdermique (qui peut comprendre un agent améliorant la pénétration), buccale et l'administration suppositoire.

Dans le traitement de la présente invention, une quantité thérapeutiquement efficace d'un nucléoside est de préférence mélangé intimement avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique selon des techniques pharmaceutiques classiques de mélange de la dose. Le support peut prendre une grande variété de formes selon la forme de préparation souhaitée pour l'administration, par exemple par voie orale ou parentérale. un quelconque des milieux pharmaceutiques usuels peuvent être utilisés dans la préparation de compositions pharmaceutiques sous forme posologique orale. Ainsi, pour des préparations orales liquides telles que des suspensions, des élixirs et des solutions, des supports et additifs appropriés peuvent être utilisés, y compris l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, des agents aromatisants, des conservateurs, des agents colorants et analogues. Pour de telles préparations solides orales telles que des poudres, des comprimés, des capsules et des supports et additifs, y compris des amidons, support de sucre appropriés, tels que le dextrose, le mannitol, le lactose et les supports associés, des diluants, des agents de granulation peuvent être utilisés pour de telles préparations solides telles que des suppositoires, des lubrifiants, des liants, des agents désintégrants et analogues. Si on le désire, les comprimés ou les capsules peuvent être gastro-résistants ou formulé dans une formulation à libération prolongée en utilisant des techniques standard.

Le support pour les formulations parenterales comprennent habituellement de l'eau stérile ou une solution aqueuse de chlorure de sodium, bien que d'autres ingrédients, y compris les ingrédients, les dispersants peuvent être inclus. Bien sûr, dans les cas où l'eau stérile doit être utilisé et entretenu comme stérile, les compositions et les transporteurs doivent être stérilisés et. Ils peuvent être préparés par des suspensions injectables, auquel cas des supports liquides appropriés peuvent être utilisés, des agents suspenseurs et similaires.

et il doit être entendu qu'en général, les applications les plus préférées de la présente invention sont ceux dans lesquels les nucleosides actifs sont relativement moins cytotoxique pour les cellules hôtes non-cibles et relativement plus actif contre la cible. A cet égard, il peut être bénéfique et que les nucleosides L peut avoir une stabilité accrue par rapport à D-nucléosides, qui pourrait conduire à une meilleure pharmacocinétique. Ce résultat peut être atteint grâce au fait que les nucleosides L ne peuvent pas être reconnues par des enzymes, et peuvent donc avoir une plus longue demi-vie.

Ainsi, les procédés sont décrits, qui emploient la ribavirine ou d'autres nucléosides pour moduler favorablement un marqueur moléculaire B7. Alors qu'un mode de réalisation spécifique décrit ici, l'invention ne se limite pas à l'exception de l'interprétation des revendications.

REVENDICATIONS

1. Procédé de modulation de la réponse du système immunitaire à un stimulus, dans lequel la relation réglée entre le stimulus et l'effet sur un ensemble de marqueurs B7 en utilisant la relation entre le nucléoside dans la plage de concentration et la modulation du marqueur moléculaire B7 qui est l'inverse de cette influence, le système immunitaire et représentent un nucléoside à l'intérieur cette gamme de concentration.

2. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est un allergène.

3. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est un néoplasme.

4. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est un virus.

5. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est une bactérie.

6. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est une infestation parasitaire.

7. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est une réponse auto-immune.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1-7, dans lequel le marqueur moléculaire est B7-1.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1-8, dans lequel le marqueur moléculaire est B7-2.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1-8, où le nucléoside est Ribavirine.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1-8, qui est un analogue nucléosidique de ribavirin.

12. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est choisi dans le groupe constitué par un allergène, un microbe, une néoplasie, les infestations parasitaires et les réactions auto-immunes, le marqueur moléculaire est le B7-1 et le nucléoside est Ribavirine.

13. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est choisi dans le groupe constitué par un allergène microbe excroissances des infestations parasitaires et les réactions auto-immunes, le marqueur moléculaire est le B7-2 et le nucléoside est Ribavirine.

14. Procédé selon la revendication. 1, dans lequel le stimulus est choisi dans le groupe constitué par un allergène, un microbe, une néoplasie, les infestations parasitaires et les réactions auto-immunes, le marqueur moléculaire est B7-1, et le nucléoside ne Ribavirine.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1-8, mettre en corrélation avec une augmentation supplémentaire de type 2 de stimulation de réponse, et l'application du nucléoside en corrélation avec une diminution de la réponse de type 2.

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Date de publication 02.04.2007gg