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Antidépresseurs

Les premiers médicaments utilisés comme agents spécifiques pour le traitement de la dépression sont apparus à la fin des années 50 de notre siècle.
En 1957, lors de l'étude de certains dérivés de l'hydrazide d'acide isonicotinique comme agents antituberculeux, l'attention a été portée sur leur effet euphorique. La 2- isopropyl-1- isonicotinoylhydrazine a provoqué une euphorie et une agitation générale chez les patients. Une étude de ce médicament dans une clinique psychiatrique a montré qu'il est efficace dans le traitement des patients souffrant de troubles dépressifs. Basé sur les éléments de la structure chimique (isopropyl ... nicotinoyl hydrazide), il est appelé << Iproniazide >>. Ce médicament est devenu l'ancêtre d'un nouveau groupe de médicaments psychotropes - les antidépresseurs.
Dans le même temps, une activité antidépressive a été trouvée dans le chlorhydrate de N- (3-diméthylaminopropyl) - iminodibenzyl, appelé << Imipramin >>.
Une étude du mécanisme d'action de l'iproniazide a montré qu'il a une capacité caractéristique d'inhiber la monoamine oxydase (MAO), une enzyme qui provoque la désamination oxydative et l'inactivation des monoamines, y compris la norépinéphrine, la dopamine, la sérotonine, c'est-à-dire neurotransmetteurs majeurs qui contribuent à la transmission de l'excitation nerveuse dans le système nerveux central. Dans les états dépressifs, une diminution de l'activité de la transmission synaptique noradrénergique et sérotoninergique est observée.Par conséquent, l'inhibition de l'inactivation causée par l'iproniazide et l'accumulation de ces neurotransmetteurs dans le cerveau peuvent être considérées comme un élément majeur du mécanisme de leur effet antidépresseur.
L'iproniazide et, plus tard, des médicaments similaires synthétisés constituaient un groupe d'antidépresseurs - les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
L'imipramine diffère dans son mécanisme d'action de l'iproniazide. Ce n'est pas un inhibiteur de la MAO, mais il stimule également les processus de transmission synaptique dans le cerveau. Cela s'explique par le fait que l'imipramine bloque la «recapture» des monoamines de neurotransmetteurs par les terminaisons nerveuses présynaptiques, à la suite de quoi elles se produisent dans la fente synaptique et l'activation de la transmission synaptique. Selon la structure chimique, l'imipramine est un composé tricyclique (voir formule), en relation avec lequel cet antidépresseur et les médicaments synthétisés plus tard qui lui sont similaires ont été appelés antidépresseurs tricycliques.
Pendant longtemps, les antidépresseurs - inhibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques étaient les deux principaux antidépresseurs "typiques". Malgré les différents mécanismes d'action, leur efficacité antidépressive a été considérée comme le résultat d'un effet similaire, à savoir d'activation, sur la transmission synaptique. Initialement, on pensait que le principal mécanisme d'action antidépresseur était l'activation de la transmission noradrénergique, puis ils ont également commencé à attacher une grande importance à l'activation de la transmission sérotoninergique.
Au fil du temps, des preuves ont émergé de nouveaux antidépresseurs qui diffèrent des «typiques» (inhibiteurs de la MAO et tricycliques). Il fallait clarifier la classification des médicaments dans ce groupe.
Un rôle important a été joué par l'établissement de l'hétérogénéité des monoamine oxydases. Il s'est avéré qu'il existe deux types de cette enzyme - MAO type A et type B, différents dans les substrats exposés à leur action. La MAO de type A inhibe principalement la désamination de la noradrénaline, de l'adrénaline, de la dopamine, de la sérotonine, de la tyramine et la MAO de type B inhibe la désamination de la phényléthylamine et de certaines autres amines. Les inhibiteurs de la MAO peuvent soit avoir un effet «mixte» en agissant sur les deux types d'enzyme, soit affecter sélectivement un type d'enzyme. On distingue l'inhibition compétitive et non compétitive, réversible et irréversible. Tout cela peut affecter de manière significative les propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de divers inhibiteurs de la MAO.
L'iproniazide et ses analogues les plus proches (isocarboxazide, phénelzine, tranylcypromine et autres médicaments de première génération) étaient des antidépresseurs efficaces, mais en raison des effets aveugles et irréversibles de leur utilisation, des effets secondaires indésirables ont été observés. Il s'est avéré impossible de les utiliser simultanément avec un certain nombre d'autres médicaments (en raison d'une violation de leur métabolisme).
Les préparations de ce groupe détruisent complètement la MAO, et au moins 2 semaines sont nécessaires pour la synthèse de l'enzyme.
L'un des effets secondaires graves lors de l'utilisation de ces médicaments est le syndrome dit du "fromage" (ou plutôt de la tyramine). Elle s'exprime dans le développement de crises hypertensives et d'autres complications avec l'utilisation simultanée de l'iprazide et de ses analogues avec des aliments contenant de la tyramine ou son précurseur de tyrosine (fromages, viandes fumées, etc.), ainsi que des médicaments à structure tyramine-like. La principale cause de ces complications est l'inhibition du clivage enzymatique de la tyramine avec une activité pressive. Ces complications et cette toxicité élevée générale (effets néfastes sur le foie et d'autres organes) ont conduit au fait que presque tous les inhibiteurs de la MAO de première génération ont été exclus de la gamme des médicaments. Une utilisation limitée ne contient que du nialamide. Au fil du temps, il s'est avéré qu'il existe des médicaments qui ont un effet inhibiteur sélectif sur la MAO de type A ou de type B. Ainsi, l'inhibiteur sélectif de la MAO de type A est la chlororgiline, qui appartient au groupe des propargylamines, et l'inhibiteur sélectif de la MAO de type B est le déprényle. La chlororgiline n'a pas fait l'objet d'une utilisation pratique et le déprényl est utilisé dans une mesure limitée comme adjuvant pour le traitement du parkinsonisme (voir Deprenyl).
Une réalisation majeure de ces derniers temps est la création d'une nouvelle génération d'antidépresseurs - les inhibiteurs de la MAO qui ont un effet sélectif et réversible sur l'activité de la MAO. Le premier représentant de ce groupe, l'antidépresseur domestique pyrazidil, a été largement utilisé dans la pratique médicale. Les médicaments de ce groupe sont très efficaces, avec un large spectre d'action et une bonne tolérance. Certains autres antidépresseurs - inhibiteurs réversibles de la MAO (tétrindole, incazan, befol, moclobémide, etc.) ont été obtenus.
Les antidépresseurs tricycliques, en règle générale, inhibent simultanément l'absorption neuronale inverse de diverses amines de neurotransmetteurs (norépinéphrine, dopamine, sérotonine). Cependant, il existe des antidépresseurs qui inhibent de manière relativement sélective l'absorption de diverses monoamines. Ainsi, la maproline inhibe plus activement la capture de la noradrénaline. Ces dernières années, une plus grande attention a été accordée au rôle de la sérotonine dans le mécanisme d'action des antidépresseurs. Des antidépresseurs de nouveaux groupes chimiques (fluoxétine, fluvoxamine, etc.) ont été obtenus qui inhibent plus sélectivement l'absorption neuronale de la sérotonine que celle de la noradrénaline et de la dopamine. Un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine est également l'antidépresseur trazodone.
En plus des antidépresseurs - inhibiteurs de la MAO et des antidépresseurs tricycliques, un certain nombre d'antidépresseurs sont actuellement connus, qui diffèrent des «typiques» à la fois par leur structure et par leur mécanisme d'action. Les antidépresseurs de la structure tricyclique ont été obtenus (<< atypiques >>, qui n'inhibent pas la capture neuronale des neurotransmetteurs, ainsi que l'activité de MAO (miansérine, etc.). Les antidépresseurs de la structure bicyclique et d'autres structures chimiques ont également été obtenus.
Une propriété commune à tous les antidépresseurs est leur effet timoleptique, c'est-à-dire un effet positif sur la sphère affective du patient, accompagné d'une amélioration de l'humeur et de l'état mental général. Cependant, différents antidépresseurs diffèrent par la quantité de propriétés pharmacologiques. Ainsi, dans l'imipramine, l'incazan et certains autres antidépresseurs, l'effet timoleptique est combiné avec un effet stimulant, tandis que dans l'amitriptyline, l'azafène, la fluoroacisine, un composant sédatif est exprimé. Dans la maprotiline, l'effet antidépresseur est associé à des effets anxiolytiques et sédatifs. Le nialamide, inhibiteur de la MAO, a un effet stimulant. Le pyrazidol affecte non seulement les symptômes de la dépression, mais a également un effet nootrope (voir Médicaments nootropes), améliore les fonctions << cognitives >> (<< cognitives >> du système nerveux central).
Lors du choix d'un médicament pour la pharmacothérapie de la dépression, il est nécessaire de prendre en compte les caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques d'un médicament particulier, la structure symptomatique de la maladie et la gravité de l'état dépressif. Les antidépresseurs ont trouvé une utilisation non seulement dans la pratique psychiatrique. Ils sont utilisés pour traiter un certain nombre de maladies neurovégétatives et somatiques, qui peuvent parfois être considérées comme une manifestation d'une dépression «masquée». Il existe des preuves de l'efficacité des antidépresseurs chez les patients souffrant de dyskinésie des organes abdominaux, de maladie coronarienne, de syndromes de douleur chronique, etc.
Lors du choix d'un antidépresseur, sa tolérance doit être prise en compte. Certains antidépresseurs tricycliques (imizine, amitriptyline) à fortes doses et en cas d'utilisation prolongée peuvent avoir un effet cardiotoxique. Ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiaque. Un certain nombre d'antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, fluoroacisine, imipramine, etc.) ont une activité anticholinergique prononcée, ce qui complique leur utilisation chez les patients souffrant d'hypertrophie prostatique, d'atonie intestinale et vésicale, de glaucome et de maladies cardiovasculaires. En raison d'effets secondaires graves, la plupart des «anciens» antidépresseurs - les inhibiteurs de la MAO ne sont pas utilisés en médecine, cependant, les inhibiteurs réversibles de la MAO (pyrazidol, etc.), qui se distinguent par une bonne tolérance, sont largement utilisés dans la pratique.
Les antidépresseurs tricycliques et autres sont facilement absorbés lorsqu'ils sont pris par voie orale, mais leur effet thérapeutique se développe, en règle générale, progressivement. L'effet timoleptique se manifeste généralement après 5 à 10 jours ou plus depuis le début du médicament. On pense que l'effet retardé s'explique par le fait que le développement de l'effet antidépresseur est associé non seulement à l'accumulation de neurotransmetteurs dans la région des terminaisons nerveuses, mais aussi aux changements adaptatifs se produisant progressivement sous leur influence dans le circuit des neurotransmetteurs et dans la sensibilité des récepteurs cérébraux à eux. Cependant, il convient de noter que l'effet thérapeutique se manifeste à différents moments lors de l'utilisation de différents antidépresseurs. Ainsi, l'effet de certains nouveaux médicaments (par exemple, le tétrindole) apparaît après 2 à 3 jours après le début du traitement. Compte tenu des connaissances actuelles sur les antidépresseurs, la classification suivante est appropriée. 1. Antidépresseurs - inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO):
a) inhibiteurs de la MAO à action irréversible;
b) inhibiteurs réversibles de MAO. 2. Antidépresseurs - inhibiteurs de l'absorption neuronale:
a) des inhibiteurs non sélectifs de l'absorption neuronale;
b) des inhibiteurs sélectifs de l'absorption neuronale. 3. Antidépresseurs de différents groupes.