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Antidépresseurs

Les premiers médicaments utilisés comme agents spécifiques dans le traitement de la dépression sont apparus à la fin des années 50 de notre siècle.
En 1957, lors de l'étude de dérivés de l'hydrazide d'acide isonicotinique en tant qu'agents antituberculeux, l'attention a été attirée sur leur effet euphorisant. La 2-isopropyl-1-isonicotinoylhydrazine a provoqué une euphorie et une agitation générale chez les patients. Une étude de ce médicament dans une clinique psychiatrique a montré qu'il était efficace dans le traitement de patients souffrant de troubles dépressifs. Basé sur les éléments de la structure chimique (isopropylique ... nicotinoyle hydrazide), il s'appelle << Iproniazide >>. Cette drogue est devenue l'ancêtre d'un nouveau groupe de drogues psychotropes - les antidépresseurs.
Dans le même temps, on a trouvé une activité antidépressive dans le chlorhydrate de N- (3-diméthylaminopropyl) - iminodibenzyle, appelé «imipramine».
L'étude du mécanisme d'action de l'iproniazide a montré qu'il avait la capacité caractéristique d'inhiber la monoamine oxydase (MAO), une enzyme qui provoque la désamination oxydative et l'inactivation des monoamines, notamment la norépinéphrine, la dopamine, la sérotonine, c'est-à-dire. neurotransmetteurs majeurs qui contribuent à la transmission de l'excitation nerveuse dans le système nerveux central. Dans les états dépressifs, une diminution de l'activité de la transmission synaptique noradrénergique et sérotoninergique est observée; par conséquent, l'inhibition de l'inactivation causée par l'iproniazide et l'accumulation de ces neurotransmetteurs dans le cerveau peuvent être considérés comme un composant majeur du mécanisme de leur effet antidépresseur.
Des préparations similaires synthétisées par l'iproniazide et par la suite constituaient un groupe d'antidépresseurs - les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
Le mécanisme d'action de l'imipramine diffère de celui de l'iproniazide. Ce n'est pas un inhibiteur de la MAO, mais il stimule également les processus de transmission synaptique dans le cerveau. Ceci s’explique par le fait que l’imipramine bloque la «reprise» des monoamines de neurotransmetteurs par les terminaisons nerveuses présynaptiques, ce qui a pour conséquence leur apparition dans la fente synaptique et l’activation de la transmission synaptique. Selon sa structure chimique, l’imipramine est un composé tricyclique (voir la formule), dans le cadre duquel cet antidépresseur, puis synthétisé par la suite, a été appelé antidépresseur tricyclique.
Pendant longtemps, les antidépresseurs - les inhibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques étaient les deux principaux antidépresseurs "typiques". Malgré le mécanisme d'action différent, leur efficacité antidépressive a été considérée à la suite d'un effet similaire, à savoir l'activation, sur la transmission synaptique. Initialement, on pensait que le mécanisme principal de l'action antidépressive était l'activation de la transmission noradrénergique, puis ils ont également attaché une grande importance à l'activation de la transmission sérotoninergique.
Au fil du temps, de nouveaux antidépresseurs différents de ceux «typiques» (inhibiteurs de la MAO et tricycliques) sont apparus. Il était nécessaire de clarifier la classification des médicaments de ce groupe.
L'établissement d'une hétérogénéité des monoamine oxydases a joué un rôle important. Il s'est avéré qu'il existe deux types de cette enzyme - MAO de type A et de type B, qui diffèrent par les substrats exposés à leur action. La MAO de type A inhibe principalement la désamination de la noradrénaline, de l'adrénaline, de la dopamine, de la sérotonine, de la tyramine et de la MAO de type B inhibe la désamination de la phényléthylamine et de certaines autres amines. Les inhibiteurs de MAO peuvent soit avoir un effet "mixte" en agissant sur les deux types d’enzyme, soit affecter sélectivement un type d’enzyme. L'inhibition compétitive et non compétitive, réversible et irréversible est distinguée. Tout cela peut affecter de manière significative les propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de divers inhibiteurs de MAO.
L'iproniazide et ses analogues les plus proches (isocarboxazide, phénelzine, tranylcypromine et autres médicaments de la première génération) étaient des antidépresseurs efficaces, mais en raison des effets aveugles et irréversibles de leur utilisation, des effets indésirables ont été observés. Il s'est avéré impossible de les utiliser simultanément avec un certain nombre d'autres médicaments (en raison d'une violation de leur métabolisme).
Les préparations de ce groupe détruisent complètement la MAO et il faut au moins deux semaines pour la synthèse de l'enzyme.
L'un des effets secondaires graves liés à l'utilisation de ces médicaments est le syndrome dit du "fromage" (ou plutôt de la tyramine). Elle se manifeste par l'apparition de crises hypertensives et d'autres complications associées à l'utilisation simultanée d'iprazide et de ses analogues avec des aliments contenant de la tyramine ou son précurseur de la tyrosine (fromages, viandes fumées, etc.), ainsi que des médicaments à structure semblable à la tyramine. La principale cause de ces complications est l'inhibition du clivage enzymatique de la tyramine avec activité pressive. Ces complications et une toxicité générale élevée (effets néfastes sur le foie et d'autres organes) ont conduit au fait que presque tous les inhibiteurs de MAO de première génération ont été exclus de la gamme de médicaments. L'utilisation limitée a seulement nialamide. Au fil du temps, il s'est avéré que certains médicaments ont un effet inhibiteur sélectif sur la MAO de type A ou de type B. Ainsi, l'inhibiteur sélectif de la MAO de type A est la chlororgiline, qui appartient au groupe des propargylamines, et l'inhibiteur sélectif de la MAO de type B est le déprényl. La chlorogiline n'a pas été utilisée dans la pratique et le déprényl est utilisé dans une mesure limitée comme adjuvant dans le traitement du parkinsonisme (voir Déprényl).
La création d’une nouvelle génération d’antidépresseurs, les inhibiteurs de la MAO, a un effet sélectif et réversible sur l’activité de la MAO. Le premier représentant de ce groupe, l’antidépresseur domestique pyrazidil, a été largement utilisé dans la pratique médicale. Les médicaments de ce groupe sont très efficaces, avec un large spectre d'action et une bonne tolérance. Certains autres antidépresseurs - inhibiteurs de la MAO à action réversible (tétrindole, incazan, befol, moclobémide, etc.) ont été obtenus.
En règle générale, les antidépresseurs tricycliques inhibent simultanément l’absorption neuronale inverse de diverses amines de neurotransmetteurs (noradrénaline, dopamine, sérotonine). Cependant, il existe des antidépresseurs qui inhibent de manière relativement sélective l'absorption de diverses monoamines. Ainsi, la maproline inhibe plus activement la capture de noradrénaline. Ces dernières années, le rôle de la sérotonine dans le mécanisme d'action des antidépresseurs a fait l'objet d'une attention accrue. On a obtenu des antidépresseurs appartenant à de nouveaux groupes chimiques (fluoxétine, fluvoxamine, etc.) qui inhibent de manière plus sélective l’absorption neuronale de la sérotonine que l’absorption de noradrénaline et de dopamine. Un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est également l'antidépresseur trazodone.
Outre les antidépresseurs (inhibiteurs de la MAO et antidépresseurs tricycliques), il existe actuellement un certain nombre d'antidépresseurs qui diffèrent des antidépresseurs "typiques" par leur structure et leur mécanisme d'action. Des antidépresseurs de structure tricyclique ont été obtenus («atypiques», qui n'inhibent pas la capture neuronale des neurotransmetteurs, ainsi que l'activité de la MAO (miansérine, etc.). Des antidépresseurs de structure bicyclique et d'autres structures chimiques ont également été obtenus.
Une propriété commune à tous les antidépresseurs est leur effet timoleptique, c’est-à-dire un effet positif sur la sphère affective du patient, accompagné d'une amélioration de l'humeur et de l'état mental général. Différents antidépresseurs diffèrent toutefois par la quantité de propriétés pharmacologiques. Ainsi, dans l’imipramine, l’incazan et certains autres antidépresseurs, l’effet timoleptique est combiné à un effet stimulant, tandis que l’amitriptyline, l’azafène, la fluoroacisine expriment un composant sédatif. Dans la maprotiline, l’effet antidépresseur est associé à des effets anxiolytiques et sédatifs. Le nialamide, un inhibiteur de la MAO, a un effet stimulant. Le pyrazidol affecte non seulement les symptômes de la dépression, mais a également un effet nootropique (voir Médicaments nootropes), améliore les fonctions «cognitives» du SNC («cognitives»).
Lors du choix d'un médicament pour la pharmacothérapie de la dépression, il est nécessaire de prendre en compte les caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques d'un médicament particulier, la structure symptomatique de la maladie et la gravité de l'état dépressif. Les antidépresseurs ont trouvé une utilisation non seulement en pratique psychiatrique. Ils sont utilisés pour traiter un certain nombre de maladies neuro-végétatives et somatiques, qui peuvent parfois être considérées comme une manifestation de la dépression "masquée". Il existe des preuves de l'efficacité des antidépresseurs chez les patients souffrant de dyskinésie des organes abdominaux, de maladie coronarienne, de syndromes douloureux chroniques, etc.
Lors du choix d'un antidépresseur, il convient de prendre en compte sa tolérance. Certains antidépresseurs tricycliques (imizine, amitriptyline) à fortes doses et avec un usage prolongé peuvent avoir un effet cardiotoxique. Ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiaque. Un certain nombre d'antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, fluoroacisine, imipramine, etc.) ont une activité anticholinergique prononcée, ce qui complique leur utilisation chez les patients atteints d'hypertrophie de la prostate, d'atonie de l'intestin et de la vessie, de glaucome et de maladies cardiovasculaires. En raison d'effets secondaires graves, la plupart des "anciens" antidépresseurs - les inhibiteurs de MAO ne sont pas utilisés en médecine. Cependant, les inhibiteurs de MAO réversibles (pyrazidol, etc.) sont largement utilisés dans la pratique et se distinguent par une bonne tolérance.
Les antidépresseurs tricycliques et autres sont facilement absorbés par voie orale, mais leur effet thérapeutique se développe généralement de manière progressive. L'effet timoleptique se manifeste généralement 5 à 10 jours après le début du traitement. On pense que l'effet retardé s'explique par le fait que le développement de l'effet antidépresseur est associé non seulement à l'accumulation de neurotransmetteurs dans la région des terminaisons nerveuses, mais également aux changements adaptatifs se produisant progressivement sous leur influence dans le circuit des neurotransmetteurs et dans la sensibilité des récepteurs du cerveau. Cependant, il convient de noter que l'effet thérapeutique se manifeste à différents moments lors de l'utilisation d'antidépresseurs différents. Ainsi, l'effet de certains nouveaux médicaments (par exemple, le tétrindole) apparaît 2 à 3 jours après le début du traitement. Étant donné les connaissances actuelles sur les antidépresseurs, la classification suivante est appropriée. 1. Antidépresseurs - Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOI):
a) les inhibiteurs de la MAO à action irréversible;
b) inhibiteurs MAO réversibles. 2. Antidépresseurs - inhibiteurs de l'absorption neuronale:
a) des inhibiteurs d'absorption neuronale non sélectifs;
b) des inhibiteurs sélectifs de l'absorption neuronale. 3. Antidépresseurs de différents groupes.